[发明专利]超声造影剂组合物、超声造影剂及其制备方法、声致形变材料的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体涉及超声造影剂组合物、超声造影剂及其制备方法。该超声造影剂组合物包括脂质、稳定剂和声致形变材料，相对于100重量份的脂质，稳定剂的含量为20‑100重量份，声致形变材料的含量为1‑15重量份；其中声致形变材料为能够在特定声波条件下发生形变的材料，所述声致形变材料的特征响应频率为0.01MHz‑50MHz。本发明的超声造影剂组合物得到的微泡超声造影剂具有较好的稳定性，从而能够在体内循环较长的时间，同时具有较低的机械指数，从而能够在低能量超声波下发生惯性空化；因此本发明的超声造影剂组合物得到的微泡超声造影剂能够在同一超声成像探头作用下同时充当造影剂和药物递送剂。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种超声造影剂组合物、含有该超声造影剂组合物的超声造影剂、一种超声造影剂的制备方法以及该制备方法制备得到的超声造影剂，以及声致形变材料在超声造影剂中的应用。

背景技术

尽管癌症存活率总体上有所提高，但化疗药物副作用大、易产生耐药。此外，实体肿瘤中血管稀疏且无淋巴引流，导致肿瘤内的组织液压力高，药物输送不良。这些使得癌症依旧是世界第二大致死原因。因此，迫切需要为靶向递送化疗药物制定有效安全的策略。超声诊断是一种成本低廉、无创无辐射的实时成像技术，是现阶段在临床和科研中应用最为广泛的成像方法。超声造影剂(Ultrasound Contrast Agents,UCAs)是一类经静脉注射后能够显著增强医学超声检测信号和检测灵敏度的诊断试剂，是一种直径约为1-10μm的微泡溶液。微泡能够在高能量超声波作用下破裂发生惯性空化，使其可以负载药物在靶区定点爆破并局部释放药物，发挥靶向递送药物的治疗作用。此外，微泡空化时在局部产生微流和剪切力，刺激内皮细胞膜的孔隙和细胞之间的通道打开，促进治疗药物递送至细胞内。这使得超声靶向微泡击破(UTMD)作为一种很有前途的无创靶向给药技术受到了人们越来越多的关注。

现阶段UTMD技术的引导与监控主要基于MRI进行，空间分辨率为1mm，时间分辨率为1s，不仅设备昂贵、操作复杂，而且很难做到微泡爆破位置的精准引导和治疗效果的实时反馈，甚至会导致不必要的组织损伤。亟需一种能够基于同一超声成像探头同时实现实时成像功能与微泡击破功能的实时超声引导下UTMD系统。

然而，为了提高靶点的药物富集浓度、提高药物利用率，往往需要使载药超声造影剂在体内循环较长的时间(6min，甚至能够10min)，即需要提高造影剂的稳定性。但超声造影剂稳定性的提高意味着微泡爆破所需要获得的超声能量增大，超声成像探头(MI1.9)很难完成微泡的击破，这使得基于同一超声成像探头的实时超声引导UTMD困难重重。

因此，亟需一种在维持较长体内循环时间的同时，又能够在低能量超声波下发生惯性空化的低机械指数载药超声造影剂，以期在同一超声成像探头作用下同时充当造影剂和药物递送剂的双重作用。

发明内容

本发明的目的在于解决现有的超声造影剂在维持较长循环时间的同时，惯性空化所需能量阈值升高的矛盾，提供一种超声造影剂组合物、含有该超声造影剂组合物的超声造影剂、一种超声造影剂的制备方法以及该制备方法制备得到的超声造影剂，以及声致形变材料在超声造影剂中的应用。本发明的超声造影剂组合物得到的微泡超声造影剂具有较好的稳定性，从而能够在体内循环较长的时间(6min，优选实施方式中能够10min，甚至能够达到15min)，同时具有较低的机械指数(超声机械指数MI1.5)，从而能够在低能量超声波下发生惯性空化；因此本发明的超声造影剂组合物得到的微泡超声造影剂能够在同一超声成像探头作用下同时充当造影剂和药物递送剂。

本发明的发明人发现，通过引入能够在特定声场强度作用下发生形变的声致形变材料，使超声造影剂表面在超声作用下产生弥漫性的应力集中现象，这种表面的局部应力分布的改变将导致造影剂在声场下的力学稳定性显著变差，更容易发生惯性空化，从而使得低机械指数载药超声造影剂的实现成为可能。能够在保证较长体内循环时间的同时，在低机械指数超声波(超声机械指数MI1.5)条件下，载药超声造影剂就能发生惯性空化并释放药物。