[发明专利]一种JAK2抑制剂及应用

说明书

本发明提供了一种JAK2抑制剂及应用，具体地，本发明涉及如式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，也涉及所述化合物的药物组合物以及其作为JAK抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与JAK，尤其是JAK2相关疾病的药物中的医药用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种JAK2抑制剂及应用。

背景技术

蛋白激酶(PK)是调控多种重要生物过程的一组酶，其构成了人最大的酶家族之一，所述生物过程尤其包括细胞激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。已经表明在许多人类疾病中涉及激酶活性异常，这些疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。

Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶，其在细胞因子信号传递过程中起重要作用。JAK家族包括四个成员JAK1、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK通常与细胞因子受体成对缔合作为均二聚体或杂二聚体。细胞因子与其受体结合，引起受体分子的二聚化，与受体偶联的JAKs相互接近并通过交互的酪氨酸残基磷酸化作用而活化。JAK家族通过JAK-STAT(信号转导与转录活化因子)通路将细胞因子介导的信号传递至细胞中。

信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator ofTranscription,STAT)是一组能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白。作为JAKs的下游底物，STATs可以在外界信号的刺激下，发生酪氨酸磷酸化从而被激活，随后转入细胞核调节基因的转录。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。

许多异常的免疫应答，如过敏、哮喘、(异体)移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等自身免疫性疾病，骨髓增生失调，白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，它们的调节都与JAK/STAT信号通路有关。

研究发现，在大于90％的真性红细胞增多症患者和约50％的原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者中，确定了JAK2假激酶结构域V617F的点突变。在Ph阴性慢性髓系白血病、慢性髓系单核细胞白血病、巨核细胞性急性髓性白血病的发病和青少年髓系单核细胞白血病中也发现了该突变(10-20％)。JAK2假激酶结构域中的其他突变(包括Arg683的点突变)已在大约20％的唐氏综合征相关的急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病中检测到。

目前，市场上已有四种JAK抑制剂，但它们都属于泛JAK抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2表现出不同程度的选择性。在JAK抑制剂中，对JAK2缺乏选择性会导致一些副作用，特别是感染风险增加。因此，本领域需要开发靶向JAK，特别是JAK2激酶的小分子抑制剂。

发明内容

本发明提供了一种新型靶向JAK的抑制剂，这种抑制剂对JAK，尤其是JAK2具有选择性抑制作用，从而具备临床意义和应用前景。

本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，

式中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自下组：N、C或C-R_d；且X₁、X₂、X₃和X₄中有0、1、2、3个为N；

或者，当X₁为C-R_d时，R_d与X₂稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；