[发明专利]IFN-α与HDACi在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了IFN‑α与HDACi在制备治疗肿瘤药物中的应用，属于生物技术和医学技术领域。本发明公开的IFN‑α与HDACi在制备治疗肿瘤药物中的应用，通过使用HDACi抑制剂处理肿瘤细胞后再加入IFN‑α，验证了表观修饰的抑制剂能够进一步激活干扰素相关信号通路STAT和干扰素应答基因的表达，在增强其炎症反应的同时招募和活化免疫细胞亚群到达肿瘤的部位，提高肿瘤免疫治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学技术领域，更具体的说是涉及IFN-α与HDACi在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤表观遗传学是指与肿瘤相关的不涉及核酸序列改变，但可导致基因表达改变的各种异常的总称，主要表现为整体基因组DNA甲基化水平的减低、特异性组蛋白修饰的缺失、抑癌基因启动子区高甲基化失活和染色质结构异常四个方面。所有这些表观遗传变化会影响肿瘤细胞的生长、免疫逃逸、转移、异质性和耐药性等，甚至部分可能直接导致肿瘤的发生。由于不改变基因组DNA序列的特性，这些表观遗传学异常均是可逆性改变，这为肿瘤的表观遗传学治疗提供了依据。表观遗传学沉默几乎是人类恶性肿瘤的普遍特征，其影响涉及从肿瘤起始到发展的所有关键信号通路，因而，靶向表观遗传学改变具有巨大潜力。

组蛋白是染色体的结构蛋白，它与DNA组成的核小体是染色体的基本结构单元。组蛋白主要存在于真核细胞核内，有两个主要组成部分：核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)及连接组蛋白(H1)。连接组蛋白通过与DNA进出位置的核小体连接来完成与DNA的连接。组蛋白的修饰也与基因调控密切相关，而且组蛋白的修饰比DNA甲基化复杂的多，原因在于同一个组蛋白质有多个氨基酸位点可提供修饰，而化学修饰的种类又多种多样，常见的有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，它们都能对组蛋白的性质与基因表达产生巨大影响。其中研究最多的是组蛋白的乙酰化。组蛋白乙酰化水平是由组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases，HAT)与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)共同介导的一动态可互相逆转的过程。通常认为组蛋白氨基末端赖氨酸残基的高乙酰化与染色质松散及基因转录激活有关，而低乙酰化与基因沉默或抑制有关。组蛋白的这种乙酰化与去乙酰化的动态失衡将会影响基因转录水平，从而影响细胞的分裂、分化与凋亡，在肿瘤的发生发展中可能起着重要作用。与DNA甲基化一样，肿瘤患者中普遍存在组蛋白修饰发生紊乱现象，不该发生修饰的组蛋白却发生了修饰，而那些应该发生修饰的组蛋白却失去了修饰作用，这势必导致基因表达紊乱，肿瘤发生概率大大增加。

干扰素是人类第一个发现的细胞因子，是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白)，按其抗原可分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ三种主要类型。α、β干扰素分别由白细胞和成纤维细胞产生，主要通过抑制肿瘤细胞增殖和分化，促进部分恶性细胞表型的逆转发挥抗肿瘤作用。IFN-γ主要由NK细胞和成熟的T细胞产生，是一种很强的免疫调节剂。它可以MHCⅠ类分子的表达，增强肿瘤靶细胞对CTL杀伤的敏感性，可以有力地增强NK细胞的活性，也可以通过诱导凋亡细胞来发挥抗肿瘤作用。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。α干扰素是I型干扰素的重要组成，其免疫调节作用很强，能增强巨噬细胞的吞噬功能和细胞毒活性，增强对病毒感染细胞的免疫杀伤活性。此外，干扰素(IFN-α)是肝细胞肝癌(HCC)辅助治疗的重要手段，通过调节机体免疫，抑制血管内皮生长因子的合成和分泌，减少血管的生成，参与诱导肿瘤细胞的凋亡等方式治疗肝癌。HCC的治疗中，肝癌肿瘤细胞自身的RIG-I的表达高低能够预测患者的生存期以及干扰素的应答情况，说明干扰素调控的肿瘤炎症状态反映了肿瘤的进程。I型干扰素能够增加SETDB2在骨髓细胞中依赖于STAT信号通路的表达上调，通过表观调控的方式在肺部感染中影响单核细胞的招募。