[发明专利]一类靶向PUF60的叔丁氧羰基类小分子有机化合物及其衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一类叔丁氧羰基类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其结构如式(I)‑(V)所示。本发明还公开了所述叔丁氧羰基类小分子有机化合物或其药物组合物在制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤等药物中的用途，作为PUF60的抑制剂在制备预防和/或治疗PUF60介导的疾病药物中的用途。本发明还首次创新提出所述叔丁氧羰基类小分子有机化合物或其药物组合物靶向PUF60在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类靶向PUF60叔丁氧羰基类小分子有机化合物及其衍生物，以及该类化合物或含有该类化合物的药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移、复发以及肿瘤耐药的相关疾病的药物中的应用。

背景技术

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是世界范围内女性癌症死亡的第二位原因(1)。过去的三十年来，几乎所有肿瘤的5年生存率增长约20％，卵巢癌却未发生明显变化，5年生存率依旧低于45％(2-3)。卵巢癌在诊断时常常处于晚期，并且病因和病理不清，尽管细胞减灭术和基于铂的化学疗法仍然是卵巢癌治疗的金标准，但卵巢癌的复发率仍然很高。超过80％的患者对一线化疗有反应；然而，大约 70％的晚期上皮性卵巢癌患者会在5年内复发并出现耐药性。因此深入研究卵巢癌发展的具体机制，并且有针对性地寻找出新的治疗靶点，具有十分重要的科学意义和应用价值。

据文献报道，在卵巢癌中，基因组拷贝数变化非常普遍，基因组拷贝数变化的中位值高达46％(4)。8q24是拷贝数变化做高的染色体区域，并且8q24区域的扩增与卵巢癌的不良预后相关(5)。PUF60是8q24.3拷贝数变化引起的多系统表型的驱使基因(6)。PUF60(Poly-U Binding Splicing Factor)是一个分子量约 60KD的剪接因子，位于人染色体的8q24.3，其N-端不保守，中间区域有两个 RNA识别结构域(RRM)，C-端为U2AF同源结构(UHM)，是PUF60最保守序列，其中UHM与RRM结构相似，因此具有RNA结合功能，除此之外，UHM还具有其独特的结构功能，即介导PUF60形成二聚体(7)。研究表明，PUF60与 U2AF65以合作的方式与3’剪接位点结合，并可选择结合位点、调节剪接效率，改变剪接类型(8)。

近年来PUF60在肿瘤中的功能也逐渐被发现。在结肠癌中，PUF60的可变剪接体因缺乏对MYC的抑制作用，而使MYC表达水平升高，促进结肠癌细胞生长，且使癌细胞对凋亡有更强的抵抗力(9)。在肝癌中也发现其有促肿瘤生成的功能(10)。PUF60作为RNA结合蛋白，其如何影响mRNA功能从而影响肿瘤发生发展及其作用分子机制，目前尚无报道。因此，深入研究PUF60在卵巢癌发生发展中的作用以及通过何种方式来调控RNA对于卵巢癌的临床治疗具有重要意义。

本发明人发现，PUF60可促进卵巢癌细胞的增殖，并且可影响氧化磷酸化途径基因的mRNA稳定性，本发明发现叔丁氧羰基类小分子有机化合物可特异性抑制PUF60的表达，并抑制PUF60的功能，可显著抑制癌症细胞如卵巢癌细胞的增殖，具有潜在的临床转化意义。

发明内容

鉴于PUF60在肿瘤发生发展过程中关键的调控作用，本发明在虚拟筛选的基础上，创造性地设计并合成了一系列叔丁氧羰基类小分子有机化合物，该类化合物可以作为PUF60抑制剂，不仅能够抑制PUF60蛋白的表达及其功能，而且能够有效抑制卵巢癌细胞，具有良好的临床应用前景。本发明所述叔丁氧羰基类小分子有机化合物属于首次报道的PUF60抑制剂，可作为抑制PUF60的先导化合物和潜在的临床候选药物。

本发明提供了一类结构新颖的可作为PUF60抑制剂和治疗肿瘤药物的叔丁氧羰基类小分子有机化合物及其相关类似物，包括其可用盐、以及酯等。

本发明提出一种如(I)所示的叔丁氧羰基类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其结构式如(I)所示：

其中：

m＝0或者1；