[发明专利]孕期地塞米松应用所致子代高胆固醇血症易感的生物标志物、其引物及应用

说明书

本发明提供一类孕期地塞米松应用所致子代高胆固醇血症易感的生物标志物、其引物及应用。在孕期地塞米松应用所致的雄性或男性子代高胆固醇血症易感中，所述生物标志物为外周血LDLR启动子区H3K27ac及其基因表达水平，所述外周血LDLR启动子区H3K27ac及其基因表达水平可应用于孕期地塞米松应用所致的雄性或男性子代胎源性成年高胆固醇血症的早期预警检测。本发明所述的生物标志物具有取材方便、可重复检测、特异、灵敏、可遗传性等优点，可作为孕期地塞米松应用所致的雄性或男性子代胎源性成年高胆固醇血症的早期预警指标，具有重要的临床指导意义。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，涉及一类孕期地塞米松应用所致子代高胆固醇血症易感的生物标志物、其引物及应用。

背景技术

高胆固醇血症(hypercholesteremia)是指总胆固醇(total cholesterol,TCH)或低密度脂蛋白(LDL-C)水平升高(TCH≥5.20mmol/L或LDL-C≥3.38mmol/L)，或高密度脂蛋白(HDL-C)水平降低(HDL-C≤1.04mmol/L)。高胆固醇血症是动脉粥样硬化、心血管疾病、高血压等疾病发生的重要危险因素。在中国，高胆固醇血症造成的居民死亡和疾病负担日趋严重。2013年高胆固醇血症导致了我国居民29.9万人死亡和633.2万人年伤残调整寿命年损失。近年来，随着城市化进程加快以及人民生活方式的转变，中国人群总胆固醇水平逐步升高，高胆固醇血症患病率明显增加。2000-2001年亚洲心血管病合作研究报道，我国在35-74岁人群中，高胆固醇血症发病率高达9％。传统观点认为，高胆固醇血症的发生主要与出生后环境相关，但流行病学调查及动物实验发现，孕期遭受不良环境子代或宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)者成年后高胆固醇血症易感，更易出现高血脂、冠状动脉粥样硬化等疾病。因此，胎源性成年高胆固醇血症的早期诊断意义重大，有助于心血管疾病早期预警和防治。

地塞米松作为一种合成类糖皮质激素，因其易透过胎盘而广泛应用于具有早产风险的孕妇，以期提高早产儿的存活率，降低呼吸窘迫综合征的发生风险。2014年，世界卫生组织(World Health Organization,WHO)对29个国家359个机构的孕妇妊娠期糖皮质激素用药进行了调查，结果显示，各国对孕22-36周母体给予糖皮质激素预防性治疗，使用率平均为54％，而在某些国家糖皮质激素使用率可高达91％。多项研究表明，孕期地塞米松应用可导致子代IUGR，IUGR儿在成年期更容易出现血胆固醇水平升高。动物试验也表明孕期地塞米松应用可直接导致子代TCH/LDL-C比值升高，心血管疾病易感。然而，孕期地塞米松应用所致的胎源性成年高胆固醇血症发生的机制及毒性靶标尚未明确。

肝脏是胆固醇代谢的主要器官，主要功能包括胆固醇合成、输出和逆转运。转录因子固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element binding protein 2,SREBP2)活化可通过HMG CoA还原酶(HMG CoA reductase,HMGCR)调控胆固醇从头合成。载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)反映了肝脏胆固醇向外周组织的输出；清道夫受体B1(scavenger receptor B1,SR-B1)和LDL受体(Low-density lipoprotein receptor,LDLR)分别介导了HDL-C和LDL-C的摄取或者逆转运。LDLR广泛分布于肝细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，可以对胆固醇的动态平衡进行调节。不少研究证实，孕期不良环境可通过组蛋白修饰改变及基因表达改变的宫内编程介导成年疾病易感。宫内编程是指胎儿在发育过程中，所处的环境异常可使其原本的发育过程发生改变，导致机体功能产生长期或永久的变化，且主要与表观遗传修饰改变有关。组蛋白修饰是一种常见的DNA序列不发生改变而基因表达模式和生物表型却出现了可遗传的改变的表观遗传学修饰模式。目前尚未有研究将肝脏中LDLR的组蛋白修饰及表达改变的宫内编程与孕期地塞米松应用所致胎源性成年高胆固醇血症的风险联系在一起。