[发明专利]孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种一种孕甾‑4‑烯‑17α‑醇‑3,11,20‑三酮的制备方法，包括如下步骤：以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ；将所述化合物Ⅱ和氧化剂混合进行氧化反应，化合物Ⅱ中11位羟基氧化成酮基，得到化合物Ⅲ；将所述化合物Ⅲ进行还原去卤反应，得到孕甾‑4‑烯‑17α‑醇‑3,11,20‑三酮；所述化合物Ⅰ、所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的结构式如下：该制备方法合成线路短、产品收率较高、成本低，适合孕甾‑4‑烯‑17α‑醇‑3,11,20‑三酮的工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法。

背景技术

甲基泼尼松龙是一种中效糖皮质激素，与泼尼松龙的作用相似，其抗炎作用是泼尼松龙的3倍，糖代谢作用较氢化可的松强10倍，而水、钠潴留作用较弱，无排钾副作用。甲基泼尼松龙由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、神经系统疾病等。它与强的松相比，具有起效快、抗炎作用强，半衰期短，对肾上腺皮质功能影响弱等特点。具有很好的疗效，是强的松的更新替代产品，代表了糖皮质激素的临床用药方向。

由于甲基泼尼松药物生产工艺复杂，生产周期长，因此属于技术密集型产品。主要生产厂家是美国普强公司。普强公司以醋酸孕甾双烯酮醇为起始原料，经环氧化、沃氏反应、霉菌氧化、普氏氧化反应、上溴、脱溴得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，然后上碘置换、还原脱氢、甲基化、水解得到甲泼尼龙。此工艺需要经过五步化学反应和一步霉菌发酵才能合成孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，合成路线长，反应的工艺技术难度大、副反应难以控制，收率低，成本高。

因此，有必要对工业化生产孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的方法进行改进。

发明内容

基于此，有必要提供一种合成路线短、转化率较高、适合工业化生产的孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法。

一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法，包括如下步骤：

以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ；

将所述化合物Ⅱ进行氧化反应，化合物Ⅱ中11位羟基氧化成酮基，得到化合物Ⅲ；

将所述化合物Ⅲ进行还原去卤反应，得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮；

所述化合物Ⅰ、所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的结构式如下：

需要说明的是，9,11位溴羟反应是指9位上溴和11位上羟基的反应，即以化合物I为原料，加入溴化试剂进行溴化反应，于9位上溴，同时11位上羟基。

上述方法以化合物Ⅰ为原料，依次经过溴羟、氧化、还原去卤三步反应，即可制备得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，合成路线短，反应条件易于控制，原料易得，且成本低，反应收率较高，适合于工业化生产。

在其中一个实施例中，所述溴化试剂选自二溴海因、二溴二甲海因和溴代琥珀酰亚胺中的至少一种；所述溴化试剂与所述化合物Ⅰ的质量比为(0.5～1):1。

在其中一个实施例中，所述溴羟反应的条件为：在催化剂的催化下，于-20℃～40℃反应2h～5h。

在其中一个实施例中，所述催化剂选自高氯酸、氟硼酸、硫酸和对甲苯磺酸中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述氧化反应的温度为-10℃～50℃。