[发明专利]一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法

说明书

本发明公开了一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法。本方法选择适当的流动相，采用HPLC迅速准确的检测出劳拉替尼的杂质及降解产物情况，解决了其合成和制剂过程中产生的各类杂质对产品纯度的干扰，能全面可靠地控制原料药和制剂的质量，为产品质量控制提供了一种有效的分析方法。

技术领域

本发明涉及一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法，属于药物分析检测领域。

背景技术

劳拉替尼(化学名：Lorlatinib，商品名：Lorbrena)，化学结构式如下：

该药是一种新型、可逆、强效小分子ALK(间变性淋巴瘤激酶)和ROS1(c-rosoncogene 1,receptor tyrosine kinase)抑制剂，是由美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造而得到的ALK抑制剂。2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据。2019年5月7号，美国辉瑞有限公司宣布，其产品劳拉替尼(商品名LORVIQUA)被欧盟授权允许有条件下，进行市场销售。而之前已经以商品名LORBRENA在美国、加拿大和日本市场销售。

目前国内该药物也没有统一的检测标准，因此，为了更好地控制劳拉替尼产品的质量，需要建立一套简单可靠并稳定有效的方法对本品的有关物质进行检测，解决合成工艺引入的或者降解及制剂加工过程产生的各类已知或未知杂质对产品纯度测定的干扰。

本发明采用等度洗脱方式，有效地对劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂进行含量和有关物质检测，可快速准确的检测出劳拉替尼的杂质及其降解产物，操作简捷，灵敏度高，可较好地控制产品质量。本发明实现了劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂有关物质的测定，保证了劳拉替尼的质量控制，在合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于建立一种能够控制劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测方法。该方法克服了该药物没有统一的药物标准的问题，解决合成工艺引入的或者降解及制剂加工过程产生的各类已知或未知杂质对产品纯度测定的干扰，更好地控制劳拉替尼产品的质量。考虑到正相色谱条件不适用于液质联用仪，无法进一步开展劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂有关物质的分离和结构定性检测，因此研究了反相高效液相色谱法。该方法的优点：1、能够将有关物质有效分离、并且能够量化控制；2、该方法具有普遍实用性；3、足够的灵敏度，可对杂质进行有效的控制。

本发明提供了一种劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质检测方法，步骤如下：(1)取劳拉替尼原料药或含劳拉替尼的制剂样品，用流动相溶解，配制供试液；(2)采用反相高效液相色谱法，色谱柱为C18柱，柱温15℃～40℃，流速为0.5～1.5ml/min，以极性有机溶剂-无机盐缓冲液为流动相，采用等度洗脱；(3)采用紫外检测器，检测波长230～260nm，记录色谱，完成劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂中有关物质的检测。

进一步地，本发明所述的检测方法中，取劳拉替尼及含劳拉替尼的制剂样品用流动相溶解并稀释，制成每1ml含劳拉替尼0.01～5mg的供试品溶液。

其中，以乙腈-磷酸盐缓冲液的混合溶液或甲醇-磷酸盐缓冲液的混合溶液为流动相，二者的体积比为1％：99％～15％：85％，体积比优选1％：99％～10％：90％，最优为5％：95％。

更进一步地，磷酸盐缓冲液浓度为0.001～0.1mol/L，pH值为3.5～7.0，其中，浓度优选0.001～0.05mol/L，pH值为5.0～6.5，最优浓度为0.01mol/L，最优pH为5.5或6.0。磷酸盐缓冲液的盐种类包括：铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐等，其中经过实验优选铵盐、钠盐、钾盐，最优选磷酸钾盐缓冲液。