[发明专利]一种PEG-Peptide线性-树状给药系统及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种线性‑树状共聚物，所述线性‑树状共聚物的结构如式I所示。本发明还提供了一种给药系统，所述给药系统是上述线性‑树状共聚物与光敏剂发生偶联反应后得到的。研究表明，本发明的给药系统PPDP可在选择性溶剂中自组装形成尺寸均一、单分散性良好、稳定性高且带弱负电荷的纳米颗粒，其不仅具有优良的光物理特性，还能有效地产生ROS实现对肿瘤细胞的杀灭；其显著降低了光敏剂的皮肤光毒性；其不仅表现出较好的生物安全性、优异的荧光成像功能、血液长循环功能和长时间和高浓度的肿瘤靶向和富集效应，还具有显著的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中显示出良好的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子材料领域，具体涉及一种PEG-Peptide线性-树状给药系统及其制备方法和用途。

背景技术

目前，化疗是临床上恶性肿瘤治疗的主要手段之一。然而，传统化疗药物普遍毒副作用大，不仅缺乏肿瘤选择性，长期用药还容易导致肿瘤的多药耐药，这些不可避免的缺陷是造成化疗失败的重要原因。因此，如何改善传统化疗药物疗效差、毒副作用高等缺陷，寻求一种低毒、高效和经济恶性肿瘤的治疗手段是当前肿瘤学领域的热点研究方向。

作为新兴的肿瘤治疗手段，光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)为实现恶性肿瘤高效低毒的治疗带来了新的契机。该疗法不同于手术、放疗和化疗等传统疗法，主要利用肿瘤细胞选择性地吸收光敏剂，然后利用特定波长的非热激光照射肿瘤部位，使肿瘤组织中的光敏剂发生剧烈的光化学反应，产生具有细胞毒性的ROS(reactive oxygenspecies，活性氧)，从而选择性地消灭肿瘤细胞。此外，目前已有研究表明利用光动力治疗恶性肿瘤不易引发耐药问题，且有不少研究还报道了光动力可有效地抑制已产生化疗抵抗的肿瘤细胞，其治疗效果显著优于化疗药物。因此，肿瘤的光动力治疗在肿瘤新型疗法研究领域具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。

光动力治疗恶性肿瘤的关键在于氧气、照射光源和光敏剂的合理搭配。其中，光敏剂是光动力疗法的核心，是决定其疗效和毒副作用的重要因素。理想的光敏剂应具备水溶性好、单线态量子产率高、理化性质稳定、肿瘤细胞靶向性、体内易清除和暗毒性低等特点，但目前临床已应用及正在研发的光敏剂仍普遍存在水溶性差、清除缓慢、靶向性差和易产生滞后的光毒性等问题。相比于临床应用的金标准—第一代光敏剂第二代光敏剂焦脱镁叶绿酸a(pyropheophorbide a,Ppa)在更长波长(670nm左右)具有强吸收，光疗时组织穿透更深，并具备更高的单线态氧量子产率，有显著的临床应用的潜力。然而，其同样存在难溶于水、毒性大、清除缓慢和靶向性差等缺点，严重限制其在临床上的开发和应用。对此，Cooper等设计并开发了一种焦脱镁叶绿酸a的化学修饰物Photochlor(HPPH)，已进入临床I/II期试验。但HPPH仍不能完全解决光敏剂靶向性差和毒性大，尤其是皮肤光毒性较强等问题，导致其临床试验进展十分缓慢。

此外，为了提高光敏剂对肿瘤组织的靶向性及富集浓度，通常需要采用给药系统载体对光敏剂进行传递。但是，化学结构不同的载体材料和光敏剂之间的相互作用存在差异，这种相互作用会差异会进一步影响到给药系统的生物学效应，进而影响给药系统的体内循环、清除、分布和抗肿瘤活性。

中国专利CN105749280A公开了一种协同化疗与光动力治疗的肿瘤靶向纳米给药系统。该给药系统由羧甲基壳聚糖、叶酸、光敏剂二氢卟吩e6和阿霉素构成，先将二氢卟吩e6和叶酸通过酰胺键偶联到羧甲基壳聚糖链段上，再经离子交联法得到负载阿霉素的聚合物纳米粒形成靶向抗肿瘤纳米给药体系。但是，该载药体系的制备过程复杂，靶向分子叶酸的偶联增加了制备的工艺；阿霉素和光敏剂联用，也进一步使药物体系更加复杂。

因此，通过对载体材料的合理选择、分子结构的优化设计和药物递送系统的巧妙构建，提供一种结构简单、制备方便，并且对肿瘤的治疗效果显著的光动力给药系统具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构简单、制备方便，并且对肿瘤的治疗效果显著的光动力给药系统。