[发明专利]一种塞来昔布衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种具有式(Ⅰ)的结构塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。本发明公开的化合物可作为塞来昔布的替代物，它可以以水合物或溶剂物的形式存在，解决了现有塞来昔布药物为水难溶性药物，溶出不好，体内吸收很低的问题；对塞来昔布的构效关系进行分析研究，证实相对于含氮衍生物、含硫衍生物、氧醚类、醇羟基官能团酯化等结构改造，本发明公开的塞来昔布磺酰胺衍生物，具有更好的药用生物活性。

技术领域

本发明涉及药物化学及医药技术领域，具体是一种塞来昔布衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

长期以来，人们饱受各种疼痛的困扰，如偏头痛、关节炎等，据报道，在美国，大约有1/6的人患有各种关节炎，其中，骨关节炎和类风湿性关节炎最常见且难以根治，致残率相当高。为了使病人免受炎症的折磨，临床应用了各种治疗药物，其中，最常见的就是非甾体抗炎药(英文简称NSAIDs)。NSAIDs应用于临床200多年以来，其解热、镇痛、抗炎的效果已为临床广泛认可，特别是作为控制骨关节炎和类风湿性关节炎症状的首选药物。

选择性COX-2抑制剂是一类新型NSAIDs，因其选择性地抑制COX-2活性，对COX-1影响较小，目前广泛用于类风湿关节炎和骨关节炎的抗炎、镇痛治疗，其工作机理是COX-2抑制剂的某些功能团能插入由COX-2部分氨基酸残基形成的疏水腔，使其发生变构失去催化功能，花生四烯酸不能通过疏水通道，无法在COX-2催化下进行生物转化，PGs合成受阻，阻断了炎症过程。

目前已开发COX-2抑制剂的主要为二环类及三环类化合物。二环类化合物主要包括昔康系列衍生物、苯胺衍生物、苯磺酰胺和磺酸酯类、二叔丁基取代苯酚类等；三环类化合物主要包括杂环类化合物、环烯系列衍生物、三苯系列衍生物等。在国内上市的COX-2抑制剂中，三环类化合物塞来昔布是FDA批准的第一个也是唯一一个COX-2选择性抑制剂，其苯磺酰胺结构对COX-2受体有较高的选择性，而对COX-1无抑制作用；而连环类的尼美舒利、美洛昔康等都对COX-1有一定的抑制作用。

塞来昔布为白色至类白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮及二甲亚砜中易溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液及0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，熔点为160.0-164.0。塞来昔布对关节炎具有良好的治疗效果，但塞来昔布为水难溶性药物，溶出不好。目前上市的只有塞来昔布胶囊，体内吸收很低。因此，进一步寻找开发塞来昔布衍生物的可行途径，扩大其临床应用，以获得其有效替代物是本领域研究的一个方向。

发明内容

本发明的总体目的是提供一种塞来昔布衍生物，以开发具有新药用生物活性的物质。

本发明保护一种具有式(Ⅰ)结构的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R是C₁～C₄直链或支链烷基、羟基取代的C₁～C₄直链或支链烷基、或C₁～C₂的二氨基。

药学上可接受的盐选自盐、钠盐、钾盐或镁盐。

较佳的化合物结构为以下六种：

本发明还保护一种具有式(Ⅰ)结构的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线为：

本发明还保护一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的具有式(Ⅰ)结构塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的的载体或辅料；其剂型可选注射液、冻干或口服液，优选注射液。

本发明还保护具有式(Ⅰ)结构塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分用于在制备治疗手术后疼痛的短期治疗药物中的应用。