[发明专利]一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法

说明书

本发明公开一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法，采用(‑)‑二异松蒎基氯硼烷为高选择性催化剂，在四氢呋喃的反应体系中，采用低温还原得到(S)‑2,2',4'‑三氯苯乙醇反应液，再经淬灭、有机溶剂萃取、干燥浓缩，得到油状物的(S)‑2,2',4'‑三氯苯乙醇粗品；最后经烷烃试剂搅拌析晶，得到高纯度(S)‑2,2',4'‑三氯苯乙醇。本发明的合成以(‑)‑二异松蒎基氯硼烷为催化剂，步骤少、合成效率高、操作简单、成本低，产物选择性高。

技术领域

本发明涉及卢立康唑中间体的合成方法，尤其涉及一种高选择性的卢立康 唑中间体的合成方法。

背景技术

卢立康唑是日本农药株式会社(NihonNohyaku Co，Ltd)于1997年研发的 一种抗真菌制剂，2005年首次在日本上市，用于治疗足癣、股癣和体癣等。至 2013年先后在中国、印度及美国上市。卢立康唑在皮肤贮留率高，用药周期短， 疗效好，临床应用前景良好。卢立康唑结构中由于含有一个咪唑基团及两个手 性中心，合成有一定难度。

如式I所示，卢立康唑合成过程中有R、S两种构型，除此之外还有Z、E构 型，合成过程中，会产生RE、RZ、SE及SZ四个异构体。ZE异构体在薄层板可 以有效分离检测，通过HPLC亦能有效分离。RS构型薄层板无法检测，未采用手 性柱不能有效检验RS构型含量。所以，在合成卢立康唑中间体过程中，RS构型 选择性是个至关重要的控制点。

如式II所述，化合物2(R：Cl，Br等)是合成卢立康唑的关键中间体，通 常由化合物1选择性还原得到。日本农药株式会社在专利(US5900488)中，以(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷为催化剂，硼烷四氢呋喃还原剂，制备得到化合物 2，产物ee值80％，分离纯化比较困难。狄庆峰等人申请的专利号为 201510927724.5，专利名称为《一种卢立康唑合成的方法》的中国发明专利中， 采用类似上述日本专利方法，用N,N-二乙基苯胺硼烷代替硼烷四氢呋喃为还原 剂制备化合物2，还是存在产物分离纯化比较困难的缺点。

专利号为201280063528.2，专利名称为《曲伏前列素的制备方法》的中国 发明专利中，公开了用儿茶酚硼烷代替硼烷四氢呋喃合成曲伏前列素中间体。 参考其合成方法，发明人进行实验条件摸索发现，用儿茶酚硼烷与(S)-2-甲 基-CBS-噁唑硼烷络合成催化剂，选择性还原成式II中的化合物2，反应产物ee 值达到92％，但副产物儿茶酚络合物与产物极性很接近，分离纯化困难。

发明内容

为了克服现有技术不足，本发明的目的是提供一种成本低、纯化简单、且 具有高选择性的卢立康唑中间体的合成方法。

为实现上述目的，发明人提供了一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方 法，其包括以下步骤：

1)氮气保护下，在有机溶剂A中加入(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液，开启 降温体系，降温至-30～0℃；

2)将2,2',4'-三氯苯乙酮与有机溶剂B的混合液滴加至步骤1)的降温溶 液中进行选择性还原反应，保温反应2-5小时；所述(-)-DIP-Cl与2,2',4'- 三氯苯乙酮的摩尔比为1～3:1；

3)反应结束，往步骤2)的反应液中滴加质子性溶剂进行淬灭，淬灭完毕， 将淬灭反应液进行浓缩，得到浓缩液；

4)往步骤3)所述的浓缩液中加入酸性溶液及有机溶媒，搅拌，分层，分 离出有机溶媒层并进行浓缩，得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；

5)往步骤4)得到的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品中加入烷烃试剂，搅拌 结晶，抽滤将滤饼烘干得到(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇纯品。