[发明专利]抗呼吸道合胞病毒的全人广谱中和抗体4F1及其应用

说明书

本发明公开了抗呼吸道合胞病毒融合蛋白的全人中和性抗体及其应用。具体地本发明公开了一株针对呼吸道合胞病毒融合蛋白(F蛋白)及融合前F蛋白(preF蛋白)的全人单克隆抗体4F1、编码抗体和抗体片段的核酸序列及其制备方法。体内外实验证实4F1抗体能有效地预防及控制RSV的感染，对人体来说具有较低的免疫原性，可以避免人抗鼠等其它物种来源的抗体介导免疫排斥反应，可在临床上用于预防和治疗呼吸道合胞病毒感染。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一株抗呼吸道合胞病毒的全人广谱中和抗体4F1及其应用。

背景技术

RSV导致急性上呼吸道和下呼吸道感染，是世界范围内婴幼儿呼吸道感染重要的病原之一，同时RSV还被公认为是某些高风险成年人，诸如老年个体、患有慢性肺部疾病的成年个体以及免疫功能低下的成人(例如骨髓移植病人)的重要病原体。全球每年有3000万的新增感染病例，因RSV感染而死亡的人数约为20万人。在中国2岁以下儿童肺炎症候群中，RSV是最常见的病毒性病原(17.0％)。全世界都迫切需要对于RSV病毒感染的安全、有效、价格低廉的预防治疗方法。

在过去几十年里，已研究预防和治疗RSV感染的方法，包括疫苗、抗病毒化合物(利巴韦林)、反义药物、RNA干扰技术以及抗体产品例如免疫球蛋白或静脉注射单克隆抗体。帕利珠单抗是唯一被批准用于高风险儿童中的RSV预防的抗体药物。然而，在中国尚没有RSV的疫苗或可商购的治疗药物，仅利巴韦林被批准用于治疗RSV感染，但存在严重的副作用。帕利珠单抗靶向F蛋白保守的区域，其作用广谱，但目前每次给药所需帕利珠单抗的剂量为15mg/kg(体重)，一年被动免疫5次，存在剂量高，需多次给药，价格昂贵的缺点，而且帕利珠单抗属于人源化的抗体，仍然保留着部分鼠源序列，可能存在着一定的免疫原性，在安全性上有一定的顾虑。随着免疫学和分子生物学的发展，基因工程抗体迅速发展，嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体生产技术不断发展，将HAMA反应降至最低乃至消除，尤其以全人抗体成为抗体药物未来的发展方向。

因此，本领域仍然需要开发能够预防及控制RSV感染的更有效的全人单克隆抗体。

发明内容

本发明目的是提供了一种能够预防及控制RSV感染的全人单克隆抗体。

本发明的第一方面，提供了一种抗体的重链可变区，所述的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：

SEQ ID NO.:3所示的CDR1，

SEQ ID NO.:4所示的CDR2，和

SEQ ID NO.:5所示的CDR3。

在另一优选例中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个(如1-3个，较佳地1-2个，更佳地1个)氨基酸并能够保留呼吸道合胞病毒融合蛋白(较佳地融合前F蛋白)结合亲和力的衍生序列。

在另一优选例中，所述重链可变区还包括人源的FR区或鼠源的FR区。

在另一优选例中，所述重链可变区具有SEQ ID NO.:1所示的氨基酸序列。

本发明的第二方面，提供了一种抗体的重链，所述的重链具有如本发明第一方面所述的重链可变区。

在另一优选例中，所述的抗体的重链还包括重链恒定区。

在另一优选例中，所述的重链恒定区为人源、鼠源或兔源的。

本发明的第三方面，提供了一种抗体的轻链可变区，所述的轻链可变区包括以下三个互补决定区CDR：

SEQ ID NO.:6所示的CDR1’，

氨基酸序列为LGS的CDR2’，和

SEQ ID NO.:7所示的CDR3’。