[发明专利]一种钯催化不对称氢化合成手性3-三氟甲基-3,4-二氢喹喔啉酮的方法

说明书

一种钯催化不对称氢化合成手性3‑三氟甲基‑3,4‑二氢喹喔啉酮的方法，催化体系为钯的手性双磷配合物，反应条件为：温度：0‑80℃；溶剂：2,2,2‑三氟乙醇或六氟异丙醇；压力：100‑1000psi；底物和催化剂的比例是33/l；用到的金属前体：三氟醋酸钯；用到的手性配体：手性双磷配体；催化剂的制备方法为：把钯的金属前体和手性双磷配体在丙酮中室温搅拌，然后真空浓缩得到催化剂。对含三氟甲基的喹喔啉酮氢化能得到相应的手性含三氟甲基的二氢喹喔啉酮，其对映体过量可达到99％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

技术领域

本发明属于不对称氢化合成领域，具体涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢化三氟甲基喹喔啉酮合成手性三氟甲基-3,4-二氢喹喔啉酮的方法。

背景技术

手性二氢喹喔啉酮是许多农药、医药中间体以及天然产物的核心构架。因此对该类化合物的合成和生物活性研究引起了有机化学家和药学界的广泛重视。下面(式1)就是药物活性分子含有手性二氢喹喔啉酮的结构单元：

鉴于手性二氢喹喔啉酮及其衍生物在药物和合成化学领域中的重要性，化学家们已经发展了一些方法来合成该类化合物。但是其通常通过当量的氨基酸衍生物或手性酯作为起始原料作为手性辅机出发来合成。直到2006年，Lectka小组首次采用Hetero-Diels-Alder来高对映选择性地合成二氢喹喔啉酮，其后也发展一些通过不对称氢化或转移氢化以及串联环化氢化策略实现了手性二氢喹喔啉酮的合成。然而到目前为止，手性含氟二氢喹喔啉酮的合成仍然鲜有报道。通常往分子中引入含氟原子或含氟砌块可以提高分子生理活性和酯溶性等。因此合成一些手性含氟二氢喹喔啉酮及其衍生物在医药和农药的研究中非常有意义。

不对称氢化具有原子经济性好、催化剂活性高、反应速度快、产物的分离方便、副反应少等优点。目前许多手性催化氢化体系在工业上已经获得了应用。由于亚胺的不对称氢化能够得到手性胺，因此，我们想通过不对称催化氢化三氟甲基喹喔啉酮合成手性三氟甲基-3,4-二氢喹喔啉酮及其衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化合成手性3-三氟甲基-3,4-二氢喹喔啉酮的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供一种合成手性3-三氟甲基-3,4-二氢喹喔啉酮的方法，所述反应以…….为反应底物，以钯的手性双磷配合物为催化剂，不对称氢化合成手性3-三氟甲基-3,4-二氢喹喔啉酮，反应式和条件如下：

式中：

Ar为苯基或含有取代基的苯环，所述的取代基为CF₃、卤素、萘基或C₁-C₂₀的烷基取代基中的至少一种；

R为H、C_1-5的烷基取代基或苄基取代基中的一种；

反应条件：

温度：0-80℃；

溶剂：2,2,2-三氟乙醇或六氟异丙醇；

压力：100-1000psi；

时间：15-48小时；

基于以上技术方案，优选的，所述手性双膦配体为(R)-MeO-Biphep,(R)-SynPhos,(R)-SegPhos,(R)-BINAP,(R)-DifluorPhos，(R)-Cl-MeO-Biphep中的一种。

基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：