[发明专利]与低血糖症的治疗有关的方法和医学用途

说明书

描述了用于确定胰高血糖素推注的剂量的方法和医学用途，所述胰高血糖素推注用于施用于患有糖尿病的患者以治疗轻度或中度低血糖症，同时降低反弹高血糖症的风险或避免反弹高血糖症。该工作基于使用葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素的药动学(PK)和药效学(PD)模型进行的模拟，以开发用于依赖于环境胰岛素水平而治疗轻度或中度低血糖症同时降低反弹高血糖症(例如像当向具有低血糖事件的患者施用过大剂量的胰高血糖素时可发生的)的风险或避免反弹高血糖症的最佳胰高血糖素给药方案。

技术领域

本发明涉及用于确定胰高血糖素推注(glucagon bolus)剂量的方法和医学用途，所述胰高血糖素推注施用于患有糖尿病的患者以治疗轻度或中度低血糖症，同时降低反弹高血糖症的风险或避免反弹高血糖症。

背景技术

人前胰高血糖素原是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被有区别地进行加工以形成许多结构相关的胰高血糖素原来源肽，包括胰高血糖素(Glu或GCG)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM)。这些分子参与广泛多种的生理功能，包括血糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及食物摄入的调节。

天然胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的第53至81位氨基酸。胰高血糖素通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合、使肝经由糖原分解释放以糖原形式储存的葡萄糖来帮助维持血液中的葡萄糖水平。随着这些储存被耗尽，胰高血糖素还刺激肝通过糖异生来合成另外的葡萄糖。该葡萄糖释放到血流中，预防了低血糖症的发生。WO2014/016300(Zealand Pharma A/S)描述了稳定的胰高血糖素类似物及其用于治疗低血糖症的用途。

由于天然胰高血糖素本身的相对较低的物理和化学稳定性，因此胰高血糖素产品以旨在在紧接着使用之前在合适的液体介质中重构的冷冻干燥的固体制剂的形式提供，所述胰高血糖素产品是目前可商购的并且主要旨在用于在已接受过高剂量的胰岛素或由于运动或其他因素的糖尿病患者中缓解急性和重度低血糖症的“拯救(rescue)”的情况中。低血糖对象可尤其表现出头晕和/或意识错乱，并且在一些情况下可变得无意识或半意识，使他们无法进行或完成必需的初始液体重构以及使随后的胰高血糖素制剂注射成为问题。

特别地，在患有1型糖尿病的患者中，强化的胰岛素治疗提高了低血糖症的风险。对低血糖症的恐惧阻碍了许多人寻求最佳的血糖控制，并对他们的生活质量产生了负面影响。然而，胰岛素泵和连续的血糖测量是降低低血糖症发生的治疗工具，但并未完全消除对低血糖症的恐惧或低血糖症的发生。已经测试了胰岛素治疗中的不同辅助治疗和进展，但均没有明显改善血糖控制、低血糖症风险和/或生活质量。

已经提出，作为增强的胰岛素治疗的附加剂(add-on)的低剂量胰高血糖素可使血糖控制最优化并降低低血糖症的风险。这种双激素方法已主要在自动递送药物(闭环治疗)的设置中进行了测试。然而，手动递送胰岛素和胰高血糖素(开环治疗)可同样改善糖尿病的管理，这已在患有1型糖尿病和胃肠炎的儿童中得到证实。

然而，确定用于治疗低血糖同时使反弹高血糖症的风险最小化的最佳胰高血糖素剂量仍然是一个问题。

发明内容