[发明专利]作为GLS1抑制剂的化合物

说明书

式(Ⅰ)所示的作为GLS1抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐。

相关申请的引用

本申请主张于2017年06月13日提交的中国专利申请CN201710444039.6的优先权，其内容在此并入本申请。

技术领域

本发明涉及新的一类作为GLS1抑制剂的化合物，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

技术背景

谷氨酰胺是人体最丰富的氨基酸，是一种非必需氨基酸，部分由谷氨酸与衍生自嘌呤代谢的氨的酰胺化从循环中摄取，部分由葡萄糖衍生的α-酮戊二酸的转氨作用和随后的酰胺化产生。谷氨酰胺水解酶1(glutaminase1，GLS1)能促进谷氨酰胺分解成谷氨酸和铵离子，谷氨酸随后通过谷氨酸脱氢酶转化为α-KG(α-酮戊二酸)，然后α-KG进入TCA(三羧酸循环)循环以提供能量和大分子材料来源。更重要的是，谷氨酰胺代谢产生碳源支持OAA(草酰乙酸)、乙酰辅酶A和柠檬酸的合成和脂肪生成；同时，提供氮源支持于嘌呤、嘧啶和DNA和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和GSH(谷胱甘肽)的合成以维持氧化还原稳态。作为合成许多氨基酸、蛋白质、核苷酸和其他生物重要分子的前体。

谷氨酰胺在细胞生长和增殖中起关键作用。众所周知，癌细胞以耗散的方式利用葡萄糖通过有氧糖酵解产生ATP(腺苷-三磷酸)，同时，为了满足快速增殖，癌细胞必须使用另一种能量源谷氨酰胺的氧化磷酸化产生ATP。由于在增殖细胞特别是癌细胞中来自TCA循环的柠檬酸盐的持续损失，需要大量补充TCA中间体，增加谷氨酰胺消耗用于合成代谢需求，与正常组织相比，在大多数癌细胞中谷氨酰胺需求增加和消耗加快，GLS1活性也比正常细胞高得多。升高的谷氨酰胺代谢不仅为癌细胞的生长和增殖提供能量和底物，而且使谷氨酰胺成为癌症治疗中的有效候选物。

谷氨酰胺代谢限制可有效抑制癌细胞生长，作为谷氨酰胺代谢的第一个关键酶，GLS1的特异性抑制剂在癌细胞中能诱导细胞死亡。有两种报道的谷氨酰胺酶抑制剂Calithera Biosciences公司开发的CB-839，Cornell大学开发的968化合物正在进行临床试验。

目前，仍然存在开发新的谷氨酰胺酶抑制剂用于治疗与细胞增殖相关的疾病的需求。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、C_1-6杂烷基；

R₂分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C_1-6烷基、C_1-6杂烷基；

R₃选自H；

或者R₁和R₃连接在一起形成一个C_3-6环烷基；

环B选自：苯基、5-6元杂芳基；

n选自：0、1、2或3；

R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C_1-6烷基、C_1-6杂烷基；

R’选自：F、Cl、Br、I、OH、NH₂；