[发明专利]一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统

说明书

本发明涉及一种共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统，包括：纳米载体、NO供体和纳米药物；其中，所述纳米载体为介孔二氧化硅纳米粒，所述NO供体是亚硝基硫醇，键连在纳米载体表面，所述纳米药物装载在纳米载体的介孔孔道内部。本发明还涉及上述共递送系统的制备方法及其在促进纳米药物在肿瘤组织深部渗透的应用。静脉给药以后，本发明的纳米共递送系统通过EPR效应聚集在肿瘤组织中，亚硝基硫醇分解释放NO，通过NO→ONOO^‑→MMP通路增强MMP表达和活性，降解肿瘤基质胶原，促进纳米药物深部肿瘤组织渗透，增强抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种能促进纳米药物在肿瘤组织中深部渗透的共递送NO供体和纳米药物的纳米共递送系统。

背景技术

当前，基于纳米技术的肿瘤靶向治疗是肿瘤基础和临床研究的热点。与传统小分子化疗药物相比，纳米药物可提高小分子化疗药物的溶解度和化学稳定性、延长血浆半衰期、改善药物代谢动力学行为、实现药物的靶向递送。纳米药物肿瘤靶向治疗的药理学基础是肿瘤组织特有的“增强的渗透和滞留”效应(enhanced permeation and retentioneffect，即EPR效应)。实体瘤的病理生理特征与正常组织器官相比显著不同，具体表现为肿瘤血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损和大量血管渗透性调节剂的生成。这些生理性变化有利于迅速增长的肿瘤组织获取大量营养物质和氧气，同时这也导致了肿瘤血管渗透性的增加，纳米药物可穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞间隙进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度长时间蓄积在肿瘤组织中，发挥抗肿瘤作用。FDA已经批准上市了多种抗肿瘤纳米药物，如阿霉素脂质体(Doxil)、白蛋白结合紫杉醇纳米粒(Abraxane)、伊立替康脂质体(Onivyde)等。然而，这些纳米药物临床应用的效果并不理想，临床获益仅表现为药物的全身毒性的降低，对患者生存期的延长作用却十分有限。

深入研究发现，纳米药物虽可通过EPR效应聚集在肿瘤部位，却大多数仅停留在肿瘤血管周边，进一步向肿瘤组织深部渗透的作用很弱，导致疗效不佳，这也成为限制纳米药物临床转化的瓶颈问题。肿瘤细胞外基质是由胶原(collagen)、透明质酸(hyaluronan)等成分复杂装配而成，这一结构严重阻碍了纳米药物在肿瘤组织中的深部渗透，导致无法对处于深部肿瘤微环境(低pH、低pO₂)中的肿瘤细胞进行有效杀伤。相反，由于渗透不佳导致的肿瘤细胞低剂量药物暴露也会诱导产生更加恶性的抵抗表型。一项较早期的经典研究工作表明，通过EPR效应聚集在肿瘤组织中的Doxil仅被限制在肿瘤血管周边，无法渗透穿过细胞外基质进入肿瘤组织深部。这一表观的纳米药物肿瘤靶向分布“掩盖”了深部肿瘤细胞缺乏有效药物暴露的微观困境。

当前，促进纳米药物肿瘤组织深部渗透的策略主要有以下2种：(1)构建粒径可转换刺激响应型的纳米药物。研究发现，纳米粒在肿瘤基质中的渗透能力与粒径成反比关系，粒径越小，肿瘤基质对纳米粒子渗透的阻碍越小，渗透能力越强。纳米药物集聚在肿瘤组织中以后，可响应内源性(如MMP-2、低pH)或外源性(如光)的刺激信号，实现粒径由大(如100nm)到小(如～20nm)的转变，显著增强向肿瘤组织深部的渗透作用。(2)耗减(deplete)肿瘤细胞外基质(胶原、透明质酸等)，减少纳米药物的渗透阻力。有研究将菠萝蛋白酶(bromelain)或透明质酸酶(hyaluronidase)修饰在纳米药物的表面，通过酶对基质中胶原和透明质酸的水解“扫清”了纳米药物在肿瘤组织深部渗透的障碍。另有研究通过合并使用氯沙坦(losartan)以降解肿瘤胶原或静脉注射PEG化的透明质酸酶(PEGPH20)来消融(ablate)肿瘤基质中的HA，减少纳米药物间质中扩散的物理障碍，增强纳米药物在肿瘤组织中的渗透和分布。