[发明专利]一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法

说明书

本发明提供一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法。具体地，涉及4‑氨基‑1‑((2R,5R,8R,14R)‑2‑(4‑氨基丁基)‑8‑苄基‑5‑异丁基‑4,7,10‑三氧代‑14‑苯基‑3,6,9,12‑四氮杂十五‑1‑酰基)哌啶‑4‑羧酸的钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐及其制备方法，钠盐的晶型及其制备方法。本发明式(I)化合物的盐具备良好的稳定性、工艺简单易于操作，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本发明涉及4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸的盐及其制备方法，以及其作为κ阿片样物质受体(KOR受体)激动剂的用途和其在制备治疗和/或预防疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

背景技术

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类，中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ、κ受体等。

κ阿片受体(κ-opioid receptor,KOR)由380个氨基酸组成，强啡肽是其内源性配体。在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元末梢中均有表达，参与痛觉、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动。KOR还与内向整流钾通道和N-型钙离子通道偶联。KOR激动剂能够抑制(钙离子依赖性)外周感觉神经末梢伤害前和炎症前P物质的释放，这可能是其具有抗伤害感受和抗炎作用的原因。除了强啡肽，各种天然生物碱和合成的配体也可与KOR结合。KOR提供了天然的成瘾控制机制，因此，作为受体激动剂的药物具有药物成瘾治疗的潜力。

KOR激动剂药物有阿西马朵林(asimadoline)、U-50488、纳洛酮(naloxone)，公开的KOR激动剂专利申请包括WO20071398、WO2008060552、WO09932510、WO2013184794、WO2014089019、WO2014184356和WO2015065867。

WO2017211272(申请号PCT/CN2017/087328，申请日2017.06.06)中研究了一种KOR激动剂化合物，该化合物对h-KOR受体具有明显的激动作用、药代性质良好、且能够改善疼痛，具有更为突出的优势，其化合物结构如式(I)所示：

由于式(I)所示化合物的溶解度较低，为了进一步提高化合物的溶解度，我们对式(I)所示化合物进行了成盐研究，考察的盐包括钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐等；通过成盐后产物的溶解度有了较大改善，并且考察盐的稳定性等问题，在治疼痛方面具有重要的研究意义。

发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示化合物4-氨基-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-氨基丁基)-8-苄基-5-异丁基-4,7,10-三氧代-14-苯基-3,6,9,12-四氮杂十五-1-酰基)哌啶-4-羧酸的可药用的盐，

所述可药用的盐选自无机盐或有机盐，优选一价金属盐、二价金属盐或铵盐，更优选钾盐、钠盐、镁盐、钙盐或铵盐。

优选地，所述可药用的盐中式(I)所示化合物的酸根离子与阳离子的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:1、1:2或1:3。

更优选地，

所述可药用的盐中式(I)所示化合物与钾的摩尔比优选1:1；

所述可药用的盐中式(I)所示化合物与钠的摩尔比优选1:1；