[发明专利]一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种拉帕替尼侧链2‑(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法，包括如下步骤：(A)将2‑溴乙胺或2‑溴乙胺盐中的一种或两种，与二碳酸二叔丁基甲酯在碱性条件下反应，得到N‑(Boc)‑2‑溴乙胺；(B)将N‑(Boc)‑2‑溴乙胺与甲基亚磺酸钠在碱性条件下反应得到N‑(Boc)‑2‑甲磺酰基乙胺；(C)将N‑(Boc)‑2‑甲磺酰基乙胺酸化，即得。本发明实施例的拉帕替尼侧链2‑(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法，避免了采用氧化方法合成目标产物不稳定因素多，得到的产物也存在操作不安全的问题的发生，该制备方法操作步骤简便，分子利用度高，反应条件易控，操作成本低，后处理操作简便，所得产品纯度高。

本申请是申请号为“201610887957.1”、发明名称为“一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法”、申请日为“2016年10月11日”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法。

背景技术

拉帕替尼是由葛兰素史克生产，属于一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。在合成拉帕替尼的过程中，一般需要先合成拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐这种中间体，然后采用该中间体进而直接制备拉帕替尼。由此可见针对拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐中间体的合成路线的研究尤为重要，因为中间体的合成成功与否是关乎着后续成品药能够研制成功的关键所在。

但是，现有技术中，拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的合成路线普遍操作步骤比较繁琐，所用试剂的毒性也比较强，对操作人员以及环境污染比较大，原料、催化剂也存在着不易获得、反应条件比较苛刻、对配套合成设备要求高等问题，另外由于在合成路线中大多采用氧化剂，会存在氧化剂本身不稳定易变影响反应的正常进行，以及多余的氧化剂在后处理过程中不稳定因素比较多的问题，这样一来无形之中提高了生产成本，不利于工业化生产。甚至有些合成路线中所涉及的物质本身为易燃易爆物，实际操作时安全系数低，严重威胁着操作人员的安全，存在着巨大的安全隐患。

鉴于以上问题的存在，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法，避免了采用氧化方法合成目标产物不稳定因素多，得到的产物也存在操作不安全的问题的发生，该制备方法操作步骤简便，分子利用度高，反应条件易控，操作成本低，后处理操作简便，所得产品纯度高，制备过程中所涉及的试剂均比较环保，也不存在着易燃易爆等安全隐患比较大的物质，原料、催化剂所选种类均为市售产品，便宜易得，前后步骤衔接紧密，操作条件温和，该路线适于广泛推广应用，非常适用于大规模工业化生产，该合成路线的出现为拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的合成提供了一种十分可行的操作路线，在本领域中填补了相关技术空白，具有较强的借鉴应用意义。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐中间体的制备方法，主要包括如下步骤：

(A)将2-溴乙胺或2-溴乙胺盐中的一种或两种，与二碳酸二叔丁基甲酯在碱性条件下反应，得到N-(Boc)-2-溴乙胺；

(B)将N-(Boc)-2-溴乙胺与甲基亚磺酸钠在碱性条件下反应得到N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺；

(C)将N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺酸化，即得。