[发明专利]一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法在审
| 申请号： | 201811448974.0 | 申请日： | 2016-10-11 |
| 公开（公告）号： | CN109535047A | 公开（公告）日： | 2019-03-29 |
| 发明（设计）人： | 马文利;唐跃军 | 申请（专利权）人： | 成都美睿科生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C315/04 | 分类号： | C07C315/04;C07C317/28 |
| 代理公司： | 北京格允知识产权代理有限公司 11609 | 代理人： | 谭辉 |
| 地址： | 610041 四川省成都市中国(四川)自由贸*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 乙胺 溴乙 制备 甲基磺酰基 拉帕替尼 侧链 甲磺酰基 碱性条件 甲基亚磺酸钠 后处理 产品纯度 二叔丁基 反应条件 合成目标 稳定因素 不安全 碳酸 胺盐 甲酯 酸化 | ||
1.一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(A)将2-溴乙胺或2-溴乙胺盐中的一种或两种，与二碳酸二叔丁基甲酯在碱性条件下反应，得到N-(Boc)-2-溴乙胺；
(B)将N-(Boc)-2-溴乙胺与甲基亚磺酸钠在碱性条件下反应得到N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺；
(C)将N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺酸化，从而得到2-(甲基磺酰基)乙胺盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，2-溴乙胺或2-溴乙胺盐包括2-溴乙胺盐酸盐、2-溴乙胺氢溴酸盐、2-溴乙胺乙酸盐、2-溴乙胺硫酸盐中的一种；优选为2-溴乙胺氢溴酸盐和2-溴乙胺盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所用碱包括碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，优选为三乙胺；
优选地，反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、水中的一种或几种的混合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，反应温度控制在0-30℃之间，反应时间控制在5-15h；
优选地，2-溴乙胺或2-溴乙胺盐中的一种或两种、二碳酸二叔丁基甲酯以及碱之间的摩尔比控制在(1-2)：(1-2)：3之间。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所用碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾中的一种，优选为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，反应温度控制在80-130℃之间，反应时间控制在10-14h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，反应后处理过程中，添加有机溶剂萃取油相，过滤浓缩，油相固化，过滤得到N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺；
优选地，有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、无水乙醇中的一种或几种的混合；
优选地，固化所用的溶剂包括石油醚、乙醚、异丙醚、丙酮、正己烷中的一种或几种的混合；
优选地，固化的温度控制在0-10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所用酸包括硫酸、盐酸、三氟乙酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，反应温度控制在20-30℃之间，反应时间控制在12-24h之间。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，反应后添加有机溶剂萃取油相，将油相固化，过滤得到拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐；
优选地，有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、无水乙醇中的一种；
优选地，固化所用的溶剂包括石油醚、乙醚、异丙醚、丙酮、正己烷中的一种或几种的混合；
固化的温度优选控制在0-10℃之间。
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