[发明专利]一种化合物B11作为组蛋白甲基转移酶NSD3活性抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种化合物B11作为组蛋白甲基转移酶NSD3活性抑制剂及其药物用途。所述化合物具有式I所示化学结构：，化学名为：N‑(1,3‑dioxoisoindolin‑4‑yl)‑4‑phenoxybenzamide；所述药物用途是指以所述的化合物B11或其水合物、药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。本发明所述的化合物B11可有效抑制NSD3酶活性，其酶学水平IC50值为26.17±4.75μmol/L，具有良好的NSD3酶抑制效果。本发明所述化合物作为肿瘤重要靶点NSD3的有效抑制剂，可望作为活性成分用于制备抗肿瘤药物，具有药用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种组蛋白甲基转移酶 NSD3活性抑制剂及其应用。

背景技术

组蛋白甲基化是表观遗传修饰最重要的修饰机制之一。组蛋白甲基化及其调控者组蛋白甲基转移酶的异常表达与遗传病、自身免疫性疾病、衰老和癌症等多种疾病的发生密切相关，尤其在肿瘤的发生发展中具有重要意义。因此，组蛋白甲基转移酶被视为潜在的抗肿瘤治疗新靶点。

近年来，以组蛋白甲基转移酶为靶点的抑制剂研发取得了突破性的进展。目前，组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂EPZ-6438(Epizyme 公司)于2014年进入I/II期临床试验，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，晚期实体肿瘤，和恶性间皮瘤患者；组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制剂EPZ-5676(Epizyme公司)亦于2014年进入I期临床试验，用于治疗急性白血病患者。此外，还有多个组蛋白赖氨酸甲基转移酶的小分子抑制剂，如SETD7抑制剂PFI-2，G9a(EHMT2)和GLP(EHMT1) 抑制剂UNC0638、A-366，SMYD2抑制剂LLY-507等处于临床前研究阶段，这些研究对于抗肿瘤靶向治疗药物研发至关重要，具有广阔的应用前景。组蛋白甲基转移酶NSD3(又名WHSB11L1， Wolf-Hirschhorn syndrome candidate1-like1)可使组蛋白H3第36位赖氨酸(H3K36)二甲基化(me2)及三甲基化(me3)。NSD3基因定位于人染色体8p11.23位置上，与多种恶性肿瘤的发生发展具有重要关系。首先，NSD3所在的8p11-12染色体区间在乳腺癌，肺癌，胰腺癌和血液肿瘤等癌症中高度扩增，揭示该区间与肿瘤发生发展具有强烈相关性。其次，多项研究表明NSD3基因本身在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。在乳腺癌、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌等肿瘤中NSD3被发现高度表达，具有促进肿瘤形成的作用；在急性髓性白血病患者中发现t(8；11)(p11.2；p15)NUP98-NSD3融合基因，具体的作用机制尚不清楚；在NUT中线癌(NUT midline carcinoma)中发现NSD3-NUT融合基因，其表达的融合蛋白通过结合BRD4蛋白在肿瘤细胞分化阻滞和增殖方面发挥重要的作用；在急性髓细胞白血病(AML)细胞中，只含有N端第一个PWWP结构域的NSD3异构体介导BRD4-CHD8蛋白质结合，直接影响肿瘤细胞的增殖与分化。

NSD3由1个SET(Su(var),Enhancer of zeste,and Trithorax)结构域、2 个PWWP(Pro-Trp-Trp-Pro motif)结构域和4个PHD结构域(Plant Homeodomain,)组成。其中SET结构域为催化中心，PWWP和PHD结构域通常参与染色质相关的转录调控及DNA修复等诸多生物过程。