[发明专利]一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法

说明书

本发明提供了一种计算机辅助先导药物局部优化设计的解决方案，即亲和自由能分解算法；该算法将先导药物的亲和自由能分解为先导药物和靶标蛋白的若干结构组件的能量或熵的贡献，以及所述若干结构组件之间相互作用力的能量或熵的贡献；通过该亲和自由能分解算法，不同的影响先导药物亲和能力的因素优化方案可以直接一起对比评估，从而快速找出最佳的优化设计方案；该算法可通过计算机运行，模拟药物研制替代试错实验过程，可有效降低先导药物的优化设计的成本和时间。

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及药物设计领域，可用于分析优化设计先导药物。

背景技术

先导药物的优化目前只能采用试错法，通过反复的化学合成和测试来进行。单纯使用这种试错法来优化先导药物需要做大量的化学合成和测试工作，在时间和金钱上的投入是非常大的。按照这种传统的对先导药物的筛选模式，要获得一个成为新药的先导药物，平均需投入2.6亿美元。而自由能计算在生物分子模拟中有着重要的应用，可以用于指导先导药物优化过程中化合物与靶标蛋白的识别与结合。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的缺陷与不足，公开了一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，通过计算机运行该算法，模拟药物研制替代试错实验过程，可有效降低先导药物的优化设计的成本和时间。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，所述算法将先导药物的亲和自由能分解为先导药物和靶标蛋白的若干结构组件的能量或熵的贡献，以及所述若干结构组件之间相互作用力的能量或熵的贡献。

该计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法具体包括以下步骤：

(1)利用通式(I)计算先导药物、靶标蛋白、先导药物和靶标蛋白的结合物之间的亲和自由能；

ΔG^o＝ΔU+ΔW-TΔS^o (I)

其中，通式(I)中的角括号表示玻尔兹曼平均；等式左边ΔG^o表示亲和自由能；等式右边，ΔU表示亲和作用时平均分子势能变化、ΔW表示平均溶剂化能的变化、TΔS^o构型熵的变化，构型熵即为与先导药物和蛋白靶标的运动相关的熵；

(2)利用通式(II)将步骤(1)中的所述平均分子势能分解为三个部分；

ΔU＝ΔU_P+ΔU_L+ΔU_PL (II)

其中，通式(II)中的下标P、L、PL分别代表自由态蛋白靶标、自由态先导药物以及蛋白靶标和先导药物的结合态；平均溶剂化能和构型熵的变化有相似的分解过程；

(3)将通式(II)中的各项平均分子势能在基于原子或基团的情况下进一步分解键价分子势能或非键价分子势能；

以非键价分子势能中的LJ范德华力为例：

若分解基于原子，原子i的LJ范德华力的分解得到通式(III)；

通式(III)中，原子i亲和作用时的LJ范德华力表示为原子i与体系内所有其他原子(j)之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值；

若分解基于基团，基团g的LJ范德华力的分解得到通式(IV)；