[发明专利]T型钙离子通道抑制剂对抑郁症的调节和用途

说明书

本发明提供了用于治疗抑郁症的药物组合物，其包括T型钙离子通道抑制剂，或是T型钙离子通道抑制剂和N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体抑制剂的组合。本发明还提供了T型钙离子通道抑制剂，或是T型钙离子通道抑制剂和N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体抑制剂的组合在用于治疗抑郁症的方法或用于制备治疗抑郁症的药物的方法。

技术领域

本发明涉及疾病治疗和药物领域。具体的，本发明涉及抑郁症的治疗方法和用于治疗抑郁症的药物组合物和其制备方法。

背景技术

抑郁症是一种慢性精神障碍性疾病，以显著而持久的心境低落,动力缺失，行为绝望以及快感缺失为主要临床特征，严重的可表现出自杀倾向。

外侧缰核(lateral habenula，LHb)是缰核的组成部分，位于上丘脑。外侧缰核是边缘前脑和中脑间传递信息的主要组织。近年来，发现外侧缰核与多巴胺能和5-羟色胺能的神经纤维联接和调控，使得外侧缰核参与了多种生理活动，影响机体功能，与药物成瘾、奖赏-厌恶、疼痛、睡眠等精神状态和病症相关。

已经发现外侧缰核与抑郁症的发生具有关联。研究表明，在抑郁大鼠中，外侧缰核至VTA投射神经元的微小兴奋性突触后电流mEPSC的频率相对于正常大鼠显著增高，这提示在缰核中，这种抑郁相关的过度兴奋状态有可能是由突触可塑性机制所介导的(Li,B.etal.Nature 470,535–539，2011)。在正常情况下，外侧缰核对VTA与DRN有低水平的抑制作用。在抑郁症中，精神压力导致βCaMKII表达量显著上升，导致外侧缰核神经元的GluR1上膜，神经元兴奋性和突触传递效率均显著增强。外侧缰核的高度兴奋增强对VTA与DRN抑制，导致快感缺失和行为上的绝望表现(Li et al.,Science 341,1016–1020，2013)。.

本领域已经具有一些常用的抗抑郁药物，但这些药物通常在比较长的一段时间后才能见效。而且导致抑郁症的病理机制还未完全被认识。本领域还需要新的，或是起效更快速、使用剂量更安全的治疗抑郁症的方法和药物。

发明内容

本发明首次和意外发现外侧缰核的神经元的簇状放电(burst)在抑郁症的产生中具有重要作用，并发现了T型钙离子通道(T-type calcium channel或T-VSCC)能够使得N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体或NMDAR)激活，协同引发外侧缰核中的簇状放电，由此提供了使用T型钙离子通道抑制剂来治疗(抑制)抑郁症的方法和药物，特别是快速治疗(抑制)抑郁症的方法和药物，并且能够与NMDA受体抑制剂联合使用，达到协同增效，降低NMDA受体抑制剂的起效剂量和降低副作用的效果。

在本发明的一个方面，提供了治疗对象的抑郁症的方法，其包括向所述对象施用T型钙离子通道抑制剂。

本发明还提供了在外侧缰核中抑制簇状放电的抗抑郁药组合物，其包含T型钙离子通道抑制剂。

在本发明的另一个方面，提供了治疗对象中的抑郁症的联合给药的方法，其包括向所述对象联合施用：T型钙离子通道抑制剂(T-VSCC抑制剂)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抑制剂。

在本发明的其中又一个方面，本发明提供的上述治疗对象中的抑郁症的联合给药的方法中，施用于所述对象的NMDAR抑制剂的治疗有效量比不存在T型钙离子通道抑制剂时施用的所述组分的治疗有效量低至少10％，优选为低至少25％，更优选为低至少50％，例如，其中施用于所述对象的NMDAR抑制剂比不存在T型钙离子通道抑制剂时施用的所述组分的治疗有效量低10％至90％，优选为低25％至90％，更优选为低50％至90％。

本发明还提供了治疗抑郁症的联合药物组合物，其包含：T型钙离子通道抑制剂和NMDAR抑制剂的组合。