[发明专利]一种阿戈美拉汀的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿戈美拉汀的制备方法，该制备方法以7‑甲氧基‑1‑萘醛为底物，分别经过缩合脱水反应、还原反应和乙酰化反应的三步反应。本发明所揭示的阿戈美拉汀的制备方法工艺简单，只有三步反应，操作也方便，易于工业化生产；其次，合成原料易于得到，且价格便宜，整个工艺成本很低；再次，该制备方法生产的阿戈美拉汀产品纯度高达99.9％，质量符合欧美药典要求；最后，通过该制备方法制备得到的阿戈美拉汀产品收率高，总收率达64％。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种阿戈美拉汀的制备方法。

背景技术

据统计资料显示：全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。美国每年大约有1100万人患临床抑郁症，每年因此而造成的支出达到437亿美元，且大约15％的抑郁症患者最终会以自杀了结一生。世界卫生组织发表的《2001年世界卫生报告》强调，抑郁症目前已成为世界第四大疾病，到2020年可能会成为仅次于心脏病的第二大疾病。

目前中国的抑郁症的患病率约为3％～5％，抑郁症患者约有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20％。而在现有抑郁症患者中，只有不到10％的人接受了相关药物治疗。抑郁症作为高速发展的现代经济的“副产品”，越来越广泛地影响着人们的生活。

抗抑郁药自从20世纪50年代问世以来，发展很快，特别是近十几年来许多新型抗抑郁药层出不穷，抗抑郁药可分为7类：5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)、单胺氧化酶抑制药MAGI、苯基哌啶衍生物、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂药(SNRI)、氨基酮类抗抑郁药、三环类抗抑郁药(TCA)和四环哌嗪氮杂卓类药，由于以上化学合成药物在长期服用后会出现严重的毒副作用，许多患者被迫停止治疗。

褪黑素类似物阿戈美拉汀agomelatine由Servier公司开发研制，于2009年5月在欧洲获批上市，它既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。阿戈美拉汀的作用机制与上述药物均不相同，临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。

目前临床上常用的抗抑郁药物有单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)等，其中SSRIs占临床使用的70％以上。然而SSRIs药物具有特异性副作用，尤其影响性功能，且有证据表明SSRIs对轻至中度抑郁症有效，而对极重度抑郁症的疗效欠佳。

阿戈美拉汀对所有类型的抑郁症均有效，而且阿戈美拉汀的作用机制与上述药物均不相同，并且在有效性和安全性上有着显著的优势和特点。目前，国内的阿戈美拉汀制剂全靠进口，市售价格比较高，远不能满足患者的需要，急需开发阿戈美拉汀以满足国内市场，但是尚未有适合阿戈美拉汀原料药的产业化生产方法。

目前，现有的阿戈美拉汀原料药的制备工艺主要包括以下几种：

路线一、欧洲专利EP0447285公开的制备方法，工艺路线如下式所示：

该方法以7-甲氧基-1-四氢萘酮(9)为原料，与溴代乙酸乙酯及Zn发生Reformatsky反应，然后再用P2O5进行脱水得7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基乙酸乙酯(10)，215℃下，对化合物(10)进行硫化脱氢得萘的衍生物2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(7)，进一步皂化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸(6)，(6)与S℃l2反应得酰氯后，与氨水反应得酰胺(5)，再用三氟乙酸酐进行脱水得对应的腈(4)，Raney-Ni/H2进行还原得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后与乙酰氯在吡啶存在下生成终产物阿戈美拉汀(1)。

该方法具有以下不足之处：1)第一步Reformatsky反应的再现性问题。2)第二步芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且造化后难以得到纯化的产品。3)整体反应步骤过多，不利于工业化生产。