[发明专利]抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

说明书

抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，涉及医药中间体的制备。化合物1以甲醇和环己烷为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，反应后得化合物2；以醋酸和醋酸酐为溶剂，将化合物2与硝酸钾反应，得化合物3；化合物3以N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛为溶剂，三乙胺为催化剂，反应，得化合物4；化合物4以甲醇为溶剂，雷尼镍为催化剂，反应，得化合物5，即抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体：6‑氟‑1H‑吲唑‑4‑甲酸甲酯。避免硝硫混酸硝化反应和废水废气排放，安全环保。原料易得价格低，提高反应收率，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备，尤其是一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法。

背景技术

Rucaparib在美国2015年获得“突破性治疗”资格，作为单药治疗BRCA(breastcancer susceptibility gene乳腺癌易感基因突变)的晚期卵巢癌，是首个获得该资格的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类DNA损伤检测酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥关键作用。多项研究表明PARP是治疗肿瘤的良好靶点。

而Rucaparib由其关键中间体出发经六步可以合成最终产品，如下所示：

根据scifinder的反应查询，未查到化合物6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的相关专利，仅有一篇文献(Organic Process Research&Development,16(12),1897-1904；2012.Multkilogram Scale-Up of a Reductive Alkylation Route to a Novel PARPInhibitor)，为Rucaparib的合成相关文献。合成路线(Routine of Synthesis)如下：

该文献用硫酸和硝酸混酸硝化，造成大量酸性废水，废气污染；酯化用硫酸做催化剂，硫酸用量大，废水量大；在6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的合成中，使用了大量的Pd/C催化剂，成本很高，使用柱层析纯化，效率低。反应总收率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供简便经济的rucaparib的关键中间体6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯，避免混酸硝化，原料简便易得，极大降低成本，反应收率高的抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法。

本发明包括以下步骤：

1)化合物1以甲醇和环己烷为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，反应后得化合物2，化合物1和2的通式分别为：

在步骤1)中，所述反应的条件可在回流状态下40～70℃下反应4～10h，过滤不溶物，脱溶。

2)以醋酸和醋酸酐为溶剂，将化合物2与硝酸钾反应，得化合物3，化合物3的通式为：

在步骤2)中，所述反应的条件可为-10～20℃下反应2～10h；所述硝酸钾可采用粉末状硝酸钾；优选0～20℃下反应2～6h；所述化合物2与硝酸钾的摩尔比可为1︰(1.0～1.5)。

3)化合物3以N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应，得化合物4，反合物4的通式为：

在步骤3)中，所述反应的条件可在60～120℃下反应4～12h，加水稀释，二氯甲烷萃取，浓缩；所述化合物3与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比可为1︰(1.2～2.5)。