[发明专利]多氟取代的Largazole类似物、其制备方法和用途

说明书

本发明属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物Largazole的多氟取代的Largazole类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。本发明提供了一种由通式(I)表示的化合物或其盐，以及含有治疗有效剂量的所示化合物或其盐和药学载体的抗肿瘤药物组合物，所述的化合物具有比临床使用的药物SAHA具有更强的抑制肿瘤细胞增殖的作用；所述药物可用于治疗实体瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，肿瘤疾病或新生瘤疾病等。

技术领域

本发明属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的多氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。

背景技术

现有技术公开了癌症已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数将达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的商业价值。

据报道，目前在临床上常用的抗肿瘤已有80余种，研究也发现传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了传统化疗药物的临床应用。目前新型抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌症细胞内异常的信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即分子靶向治疗药。随着对肿瘤信号网络的不断认识，已有开发的分子靶向药物进入了临床应用，并取得了显著成绩，其中，组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDACs)对肿瘤细胞生长调控具有重要作用的一种蛋白，组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)负责调控核心组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡，从而保证人体细胞的正常功能，不致发生癌变。但是，有研究证实，在大多肿瘤细胞内HDACs都呈现过度表达，而导致组蛋白呈现低乙酰化状态，组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤的发生和发展有这密切关系，并且发现HDACs抑制剂主要通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬、发挥协同作用等作用机制，可以达到治疗癌症的目的。

到目前为止己经发现的HDACs抑制剂按结构主要有以下几种类型:1.短链脂肪酸类，包括丁酸、苯丁酸和异戊酸及其盐类；2.羟肟酸类，包括trichostatinA(TSA)和伏利诺他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含环氧酮基的环四肽类结构，包括FR90I228,apicidin和包含环氧酮基的环四肽类结构，包括trapoxin B等；4.酰胺类，包括MS-275,CI-994和cso55等(如下式所示)。

研究发现在哺乳动物细胞中HDACs共有18个HDAC的亚型，根据与酵母菌HDAC序列的同源性，分为一下4大类：第I类HDAC家族包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，与酵母菌Rpd3蛋白相似；第II类HDAC家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，与酵母菌Hda1蛋白相似；第III类HDAC家族与酵母菌的转录抑制因子Sir2序列相近；第IV类只有HDAC11一种。其中I、II和IV类的HDAC家族为Zn2+依赖型靶标，而III类HDAC为保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸(NAD+)依赖型靶标。

研究还发现，HDACs抑制剂大多数对于HDACs亚型的选择性不好，导致较多的潜在不良反应逐渐暴露出来，如伏利诺他(SAHA)对HDAC1～HDAC9显示的活性基本相当，导致如红细胞减少、血小板减少及心电图异常等，这都极大的制约了其临床疗效；而随着对HDAC与肿瘤发生、发展研究的不断深入探讨，特别是对HDACs各个亚型结构和功能的不断被揭示，单个亚型或者是属于同一类的多个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂在发挥疗效和减少副作用上更具优势。