[发明专利]优化的溶瘤病毒及其用途

说明书

公开了抑制或减少肿瘤生长的方法。在患者肿瘤内施用含有至少一种经选择的溶瘤病毒的组合物。所述病毒杀伤癌细胞并且诱导与其他癌症治疗也可相容的系统性且持久的抗肿瘤免疫力。还公开了产生用于靶向癌性肿瘤的合成病毒的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年9月27日提交的美国临时专利申请序列号62/400,310和于2016年11月28日提交的美国临时专利申请序列号62/426,724的优先权。将这些申请的公开内容以其整体通过引用并入。

背景技术

本申请通过引用并入作为SATO2000002_ST25.txt递交的序列表，该序列表于2016年9月26日创建并且具有17,720字节的文件大小。

本公开涉及用于抑制或减少癌性细胞增殖和恶性肿瘤进展的方法。还公开了用于在该方法中使用的组合物。最后，本文中还描述了用于制备在治疗癌性肿瘤中使用的多种类型的经生物选择和合成的病毒的方法。

癌症是细胞的异常生长，其可产生可能变为恶性肿瘤或赘生物的组织块。这些形成物可侵袭和破坏周围组织，并且可能扩散至身体的其他部分而形成转移。

癌细胞通常易于受到许多科的病毒影响而感染和致死。这可能是因为：(i)由于混乱的组织结构、失去细胞间的接触和渗漏的新血管系统，恶性细胞更加充分地暴露于病毒；(ii)作为病毒进入细胞之受体的许多细胞表面蛋白的频繁过表达；以及(iii)由于频繁失去抗病毒固有免疫机制、受损的细胞死亡途径以及预先激活的核酸和蛋白质合成，癌细胞内具有更加有利于病毒复制的条件。

开发另外的病毒和使用这样的病毒的方法将是有利的，这包括同时施加数种不同的溶瘤病毒和这些病毒的不同组合，以在有此需要的患者中提供个体化治疗并防止由于癌性细胞对一些病毒的抗性和发生抗病毒适应性免疫力所致的疾病复发与不完全治疗。

简述

在本文的多个实施方案中公开了通过施用一组溶瘤病毒来选择性杀伤癌性细胞和系统性消除肿瘤转移的方法。不同组合的溶瘤病毒可同时(即在单次施用中多种病毒)或顺序地(即每次施用一种病毒，但在随时间的多次施用中给予多种病毒)施用至患者。溶瘤病毒的组合使用可以改善治疗结果。还描述了经生物选择和合成的病毒以及用于产生这样的病毒的方法。还公开了用于确定患者对溶瘤病毒敏感性的方法。

在多个实施方案中公开了治疗癌症患者的方法，其包括：向患者施用含有有效量的至少第一种溶瘤病毒的第一组合物持续第一时间段；和向所述患者施用含有有效量的至少第二种溶瘤病毒的第二组合物持续第二时间段，该第二种溶瘤病毒与第一种溶瘤病毒是不同的。

第二组合物可以在施用第一组合物之后24小时至24周施用。在更具体的实施方案中，第二组合物在施用第一组合物之后一周至六周施用。

第一组合物可以在第一时间段期间多次施用。第二组合物可以在第一时间段期间多次施用。

含有没有被抗病毒抗体交叉中和的不同病毒的第一和第二组合物可以经口、经鼻、静脉内、动脉内、皮内、皮下、肌内、腹膜内、胸膜内、尿道内、阴道内、瘤内、颅内、椎管内施用，或者通过在体外用病毒预先感染的细胞载体(分离自患者)的系统性施用来进行施用。

第一和第二(或第三，等等)溶瘤病毒可以分别以约10⁴(10^4)TCID50/mL至10¹¹(10^11)TCID50/mL的剂量在其各自组合物中存在。