[发明专利]含有嘧啶并嘧啶二酮的胃肠外给药制剂

说明书

本发明属于医药化学领域，具体涉及含有嘧啶并嘧啶二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂，该制剂包含1‑苯基‑3‑甲基‑7‑(5‑哌嗪基吡啶‑2‑基氨基)嘧啶并[4,5‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇，所述胃肠外给药制剂稳定性好，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及含有嘧啶并嘧啶二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。

背景技术

1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是本课题组发现的高效CDK4/6激酶抑制剂，抑制CDK4激酶的IC₅₀值为16.0nM，抑制CDK6激酶的IC₅₀值为12.3nM，具有良好的临床前景，结构如式(I)所示：

由于胃肠外给药通常比口服给药能在更短时间内获得治疗有效的药物血浆浓度，且胃肠外给药因为消除了由于代谢、结合食物和其他原因引起的胃肠道损失，剂量少且具有预测性更好的血药浓度，同时，对于重症监护患者的治疗也更为有利，因此，开发1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的胃肠外给药制剂十分必要。但是，研究发现，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮具有较强的引湿性，同时水溶液中不太稳定，因此，开发稳定性好，吸湿性低，制剂外观良好的1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮胃肠外给药制剂，是摆在药剂学工作者面前的难题。

发明内容

本发明的一个目的是提供包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂，所述胃肠外给药制剂稳定性好，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。

本发明的另一个目的是提供本发明的胃肠外给药制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供胃肠外给药制剂，该制剂包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇，其中，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐与环糊精的重量比为1:2-4。

根据本发明，所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种；优选地，所述的环糊精选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精。

根据本发明，以重量计，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约10％-约30％；优选地，以重量计，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约15％-约20％；进一步优选地，以重量计，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约20％。