[发明专利]一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法

说明书

本发明提供一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法，利用对位取代苯乙醛Ⅱ和N‑[2,4‑二取代基‑3‑(氰基正丙酰基)苯基]正丙磺酰胺Ⅲ在碱催化下共沸除水、发生缩合反应，所得缩合产物和甲叉化试剂V(N,N‑二甲基甲酰胺缩二醇或原甲酸三酯)缩合、再与氨环化得到维罗非尼或其类似物。利用本发明的方法制备维罗非尼成本低，工艺条件温和，操作要求低，反应时间短，生产效率高，并且工艺流程操作简便，废水产生量少，绿色环保，收率和纯度高，有利于维罗非尼的绿色工业化生产。同时本发明的方法可制备维罗非尼类似物，对于开展类似化合物的药效研究具有重要意义。

技术领域

本发明涉及一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

维罗非尼(Vemurafenib),商品名为Zelboraf,是由罗氏(Hoffmann La Roche)公司开发的一种激酶抑制剂，用于不可切除或转移黑色素瘤、FDA批准的BRAFV600E突变患者的治疗，于2011年8月份由FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准维罗非尼用于治疗成人BRAFV600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。2017年11月7日，美国食品和药物管理局扩大批准了维罗非尼的适应症范围，该药物可用于治疗特定基因型成人患者的脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester,简称ECD，一种罕见的血液癌症),目前维罗非尼是第一个获得FDA批准的ECD用药。

因此，研究维罗非尼及其类似物的合成具有重大的药用价值和市场前景。

维罗非尼的结构式如下所示：

目前，维罗非尼的合成路线主要有以下两种：

以5-溴-7-氮杂吲哚中间体为主要原料，和2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲酰氯或2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛进行3-位反应，再和对氯苯硼酸进行5-位偶合反应制备维罗非尼；或5-溴-7-氮杂吲哚中间体先和对氯苯硼酸进行5-位偶合反应，再与2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲酰氯或2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛进行3-位反应来得到维罗非尼。

一、先钯催化偶合的主要报道如下：

1、5-溴-7-氮杂吲哚和对氯苯硼酸于四(三苯基膦)钯催化下高温偶合，得到5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚；2,4-二氟苯胺和正丙磺酰氯反应制备N-(2,4-二氟苯基)正丙磺酰胺，再于零下78℃，有机强碱LDA作用下，甲酰化反应得到2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛，然后和所得5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚进行3-位反应、脱烷基得到醇、氧化得到维罗非尼。参见专利文献US7504509、US7863288、US8143271和文献Tetrahedron Letters2014,55,169-173。反应过程描述为以下合成路线1。

2、5-溴-7-氮杂吲哚和对氯苯硼酸于四(三苯基膦)钯催化下高温偶合，得到5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚；2,6-二氟-3-硝基苯甲醛经过缩醛保护得到2,4-二氟-3-二烷氧基甲基硝基苯，还原硝基得到2,4-二氟-3-二烷氧基甲基苯胺，正丙磺酰氯磺酰胺化反应得到N-(2,4-二氟-3-二烷氧基甲基苯基)正丙磺酰胺，脱缩醛保护基得到2,6-二氟-3-[(正丙磺酰基)氨基]苯甲醛，然后和所得5-(4-氯苯基)-7-氮杂吲哚进行3-位反应、氧化得到维罗非尼。参见专利文献WO2015075749。反应过程描述为以下合成路线2。

二、后钯催化偶合的主要报道如下：