[发明专利]一种具有协同作用的杨梅素胶束滴眼液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有协同作用的杨梅素胶束滴眼液，包括杨梅素为主药，其特征在于还包括瑞鲍迪苷A为药物辅料，所述杨梅素主药和瑞鲍迪苷A药物辅料质量比在1:15‑1:30之间，其特征在于还包括瑞鲍迪苷A(CAS登记号58543‑16‑1，分子式C44H70O23，分子量967.03)纯度≥98％。本发明制备的杨梅素胶束滴眼液，给药浓度可达10mg/ml，且胶束粒径小，分布范围均一，药物稳定性良好，还显著降低了给药刺激性、提高了角膜对药物的吸收、降低了给药浓度、延长了药物作用时间、减少了给药次数、提高了患者的顺从性，同时瑞鲍迪苷A具有的抗糖尿病、抗炎等活性，使得杨梅素胶束滴眼液具有很好的协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效，本发明的杨梅素胶束滴眼液具有很好的经济性。

技术领域

本发明涉及一种杨梅素滴眼液，特别涉及一种具有协同作用的杨梅素胶束滴眼液及其制备方法。

背景技术

我国的糖尿病患病率近几年快速增长，糖尿病已成为我国重大的公共卫生问题。患者长期的高血糖状态导致全身各组织器官发生病变，引起严重的糖尿病相关并发症，包括糖尿病性角膜病变。此外，糖尿病患者在角膜外伤或接受角膜手术时极易出现角膜上皮愈合延迟甚至不愈，临床表现为持续性角膜上皮损失、反复性角膜上皮糜烂、浅层角膜溃疡形成、继发严重角膜感染甚至失明，治疗棘手，预后差，患者的经济和精神负担严重。目前糖尿病性角膜病变的临床治疗手段有限，因此，研究糖尿病性角膜病变新的治疗靶标和有效防治措施具有重要的临床意义。

糖尿病性角膜神经病变引起的角膜知觉减退为糖尿病周围神经病变的一部分，研究表明线粒体产生过多的超氧化物是导致糖尿病所有慢性并发症的共同发病机制。多种研究发现，氧化应激在糖尿病的发生发展中起着举足轻重的作用，慢性高血糖诱导氧化应激，角膜和三叉神经节氧化还原水平的失衡是糖尿病发生的重要病理生理学特征。本专利发明人课题组开展了纠正氧化应激水平治疗糖尿病性角膜病变的研究，取得了一定的研究成果，进一步印证了通过着眼于氧化应激治疗糖尿病性角膜病变的有效性与可行性。

从植物中提取的多酚类化合物具有强抗氧化活性、抑制细菌与癌细胞生长等多种药理学活性。现在广泛研究和应用的多酚类化合物有白藜芦醇、姜黄素、芦丁、杨梅素等。这些多酚类化合物面临的普遍性问题是难溶于水、水溶液易氧化极其不稳定、对光和热不稳定、生物利用度低等，严重制约这些多酚类化合物的临床应用。而这些多酚类化合物在眼科临床的应用受到其水溶性差、水溶液稳定性等问题制约尤为突出，因眼科临床用药90％以上均为水溶性滴眼液。目前已有一些文献报道对白藜芦醇、姜黄素等多酚类化合物进行研究，以期待解决这些多酚类化学物的水溶性、稳定性和生物利用度等问题，如发明专利申请号CN201510674789.3公开了一种以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为药物辅料的白藜芦醇胶束滴眼液及其制备方法、申请号CN201610547678.0公开了一种姜黄素乳剂滴眼液及其制备方法等。而目前杨梅素却仍未有好技术和方法解决其眼科临床应用。

杨梅素(Myricetin，CAS号529-44-2)是广泛存在于天然植物中的一种多酚类化合物，具有防治心血管疾病、抗肿瘤、抗氧化等多种药理活性，最新的研究表明，因杨梅素具有显著的抗氧化、抗炎、清除自由基等广泛的药理学活性，在治疗糖尿病及其并发症方面，如糖尿病性角膜病变有着广阔的应用前景。但杨梅素稳定性差，水溶性较小，导致其半衰期短、生物利用度低等，限制了其临床应用，因此，很有必要进一步探索既安全，又经济又有效的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的杨梅素药物。