[发明专利]一种小分子抑制剂SLD9059及其在制药中的应用

说明书

本发明提供一种小分子抑制剂SLD9059，该小分子抑制剂的结构式为：本发明将所述的小分子抑制剂SLD9059在制备抑制精胺氧化酶的药物上的应用。结果显示SLD9059改变人小细胞肺癌A549细胞生长周期，以及改变A549细胞周期蛋白表达含量，同时可诱导A549细胞发生自噬。

技术领域

本发明提供一种抑制精胺氧化酶的小分子抑制剂，同时将该小分子抑制剂用于制备治疗肿瘤疾病的药物上的应用。

背景技术

多胺(腐胺、精脒和精胺)是广泛存在于真核细胞内的小分子有机化合物，参与细胞分化、增殖和基因调控等重要生理功能。研究发现，细胞内高多胺含量为肿瘤细胞快速生长所必需，由此多胺代谢途径逐渐成为抗肿瘤治疗和药物设计的新靶点。精胺氧化酶(spermine oxidase,SMO)是一种参与多胺降解代谢的关键酶，该酶是一个FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)依赖型的氧化酶，此酶把对精胺(Spm)的氧化作为其首选底物分解途径。该酶的产物是精脒，氨基丙醛和H₂O₂。新近研究发现，在多种慢性炎症环境中，受累组织细胞中SMO表达持续上调，由此导致细胞内活性氧含量升高和DNA损伤，且这一过程与多种肿瘤的发生密切相关,由此SMO是潜在的抗肿瘤治疗新的分子靶点。

随着对多胺类似物抗肿瘤分子机制的不断深入了解，越来越多的精胺类似物被合成，某些类似物已进入临床试验阶段。在所有精胺类似物中，对BENSpm研究是最为深入的，其主要对肺癌和乳腺癌等具有细胞毒性作用。但在二期临床研究中发现，BENSpm作为单一药物对于治疗晚期乳腺癌的效果并不显著，而针对此研究的扩展实验则表明BENSpm与其他常规化疗药物在联合使用时具有协同作用。第二代精胺类似物CPENSpm与第一代相比其毒性效应更低、效果更显著，但是CPENSpm与BENSpm面临同样的问题，必需与其他化疗药物联合使用。虽然从临床前实验结果上看BENSpm和CPENSpm具有很好的临床应用前景，但是在一期二期临床试验中却收效甚微。因此，亟需寻找新的精胺氧化酶小分子抑制剂，以满足抗肿瘤药物开发的需要。

发明内容

基于上述研究背景，我们首先运用计算机辅助药物设计技术，基于Spm和SMO复合物构建具有抑制SMO活性作用的药效团模型，以得到的药效团模型为提问结构，在化学数据库中进行虚拟筛选，从而获得理论上能够抑制SMO活性的候选分子，并利用分子对接技术，分析和评价筛选结果。得到小分子化合物，并在体外蛋白水平对其活性进行评价，从而获得抑制SMO活性的小分子抑制剂。接下来，又在细胞水平进行进一步验证，并对这些小分子抑制剂的抗肿瘤作用机制进行探索研究。

基于Spd和SMO的复合物结构，分析小分子抑制剂与蛋白之间形成的关键相互作用。在软件构建过程中，使用药效团模块建立SMO与Spd之间相互作用的药效团模型。将上面经过药效团模型搜索得到的化合物使用对接软件进行分子对接。在对接打分的基础上，结合化合物结构的多样性，得到抑制剂。

该小分子抑制剂SLD9059的具体结构式为：

所述的小分子抑制剂SLD9059在制备抑制精胺氧化酶的药物上的应用。

所述的小分子抑制剂SLD9059在制备抑制人小细胞肺癌的药物上的应用。

所述的制备抑制人小细胞肺癌的药物上的应用，具体是在制备抑制人小细胞肺癌A549细胞生长繁殖的药物上的应用。

所述的制备抑制人小细胞肺癌的药物上的应用，具体是在制备抑制人小细胞肺癌A549细胞发生迁移的药物上的应用。

附图说明

图1筛选SMO小分子抑制剂的药效团模型

图2 SLD9059与Spd的结合模式对比图。

图3 A549细胞中SMO酶活检测结果，