[发明专利]植入物和用于生产植入物的方法

说明书

本申请是申请日为2013年7月16日、发明名称为“植入物和用于生产植入物的方法”的中国专利申请号201380048678.0的分案申请。

技术领域

本发明涉及植入物以及用于生产植入物的方法。本发明在来源于肠的植入物的生产中是特别有用的。

背景技术

包括生物衍生材料支架(biologically derived scaffold)的植入物在各种不同疾病和症状的治疗中对于组织/器官修复和再生已经成为重要的选择。持续的主要障碍是对于植入的支架的功能血液供应的需求。

患有短肠综合症(SBS)的患者缺乏超过一半的它们的小肠，其可以起因于大量的紊乱并且通常导致外科手术切除。适合的植入物在SBS的治疗中将是有用的。肠疾病例如成年人的克罗恩氏病和婴儿的坏死性小肠结肠炎是可能导致短肠综合症(SBS)和随后需要肠移植的营养素吸收障碍的疾病。这是一个重大的临床问题，其导致差的生活质量、缩短的预期寿命和为了存活对昂贵的长期护理方案的依赖。据估计，在欧盟和美国，对于SBS，仅仅在不经肠道的营养素上每年花费￡7亿(不包括看护和其他护理)。

以前的研究已经使用合成的和生物的支架以产生新肠组织的短部分。例如，去细胞化的猪小肠黏膜下层(SIS)，用于患病的或无功能生物系统的再生或增大的基于胶原的脱细胞基质，已经在小动物模型中成功用于重新生成新肠。然而，SIS不保留至组织的原始血管供应，导致有限的灌注。另外，SIS具有相对弱的机械性能和再生性能。

创造厚复杂组织或多层组织的能力的关键性障碍是适合的血管供应的需求，血管供应可能是管理组织构造大小的限制因素。在该问题解决后，小型支架植入平移至真正临床相关的更大的移植物变得更可行。现存的或快速发展的植入的支架的血管供应必须能够提供所有必需的氧气、营养素和生长因子以确保生存。100μm-200μm的扩散距离限制最近的毛细血管的细胞的生存并且因为血管可能花费几天发展，缺乏的可用氧气可以潜在地预先放置植入物至局部缺血。

血管生成方法已经趋向侧重于新生血管的合成而不是连接至生物支架的现有血系统的利用。因为受体血管至植入的移植物的生长可能花费几周才发生，移植物常常受到局部缺血和坏死威胁。

最近，德国的组已经开发了一种方法以获得生物支架，该支架具有供血动脉和静脉作为支架的组成部分。该血管系统可以直接融合至受体的血液供应并且当连接至受体时或在植入之前在体外提供再内皮化的可能性。(Linke et al.(2007)Tissue Engineering 13(11):2699-2707；Mertsching et al.(2009)Transplantation 88(2):203-210；Schanz et al.(2010)Journal of Biotechnology 148(1):56-63)。

发明内容

本发明提供了用于生产用于组织/器官修复的植入物的改进方法，该植入物来源于肠组织。

根据本发明的第一方面，提供了用于生产来自肠组织的植入物的方法，该肠组织包括肠的管状部分，其相关血管系统的至少部分是完整的，该方法包括：

用至少一种去细胞化介质通过血管系统的血管灌注血管系统，以及

用至少一种去细胞化介质通过肠管腔单独灌注肠的管状部分。

得到的支架提供了用于肠组织修复和再生的优良的植入物。该支架包括开放的供血动脉、排泄静脉(draining vein)和微血管连接物。本发明的方法可以应用于短的肠部分以提供植入物，该植入物允许在SBS和肠衰竭患者中不经肠营养素需求降低，或本发明的方法应用于足够长的部分以提供植入物，该植入物允许不经肠营养素需求的完全终止。

支架包括两个组件：来源于肠的管状部分的管状组件和来源于相关血管系统的血管组件。当植入时，支架的血管组件提供用于将血液递送至支架的直接路线(immediate route)，并且当它在植入物受体中重新生成时将氧气和营养素供应至支架。血管组件递送体循环血液(systemic blood)深入至支架管状组件的绒毛。

优选由通过其动脉引入去细胞化介质灌注血管系统，最优选主干动脉(main artery)或主干动脉之一。可以插管至动脉以促进灌注。去细胞化介质可以经由静脉(如主干静脉或主干静脉之一)离开血管系统。

为了促进肠的管状部分的灌注，可以提供输入工具和/或输出工具。例如，管可以连接至肠的管状部分的近端和/或远端，例如通过系或缝。