[发明专利]一种唾液酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供的一种唾液酸衍生物及其制备方法和应用，其中唾液酸衍生物为一种小分子抗肿瘤化合物(TCC‑Neu5Gc)，可以利用其特异的、广谱的性质对肿瘤进行杀伤。TCC‑Neu5Gc靶向体内的肿瘤，经过代谢生长在肿瘤细胞的表面，形成TCC‑Neu5Gc配体。肿瘤附近的巨噬细胞识别后，将其吞噬，同时释放出肿瘤碎片并呈递给其它免疫细胞，引发抗肿瘤免疫反应。本发明提供的唾液酸衍生物对多种肿瘤均有效，对肿瘤转移也有抑制效果。此外，本发明提供的唾液酸衍生物不仅可以注射，还可以通过口服发挥作用，其细胞毒性和动物毒性均很低，因此具有很高的药用价值和广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医疗技术领域，特别涉及一种唾液酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

唾液酸为N-乙酰神经胺酸或任何其酯或其醇羟基的衍生物，位于细胞膜糖蛋白侧链末端，是细胞膜表面受体的重要组成部分，在发生各种炎症性疾病及恶性肿瘤病时其数量和浓度会增高，如肺癌、胃癌、肠癌、肝癌、卵巢癌等疾病中。

传统治疗癌症的方式包括手术、放疗和化疗，但这些方式均无法有效消灭癌症。进入21世纪以后，随着肿瘤学和免疫学的深入发展，肿瘤免疫疗法作为最新最先进的疗法应运而生。

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。

近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA(Food and Drug Administration,FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

目前针对肿瘤免疫治疗的关注焦点主要集中在免疫检查点抑制剂的研发，主要针对三个作用靶点，包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lympHocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)和程序性死亡配体1(programmed cell death 1ligand 1，PD-L1)。在肿瘤的免疫治疗中，巨噬细胞发挥着重要作用，其可以直接吞噬肿瘤细胞，而且还可以将肿瘤细胞消化后会呈递肿瘤特异抗原给其它免疫细胞，如NK细胞、细胞毒性T细胞等，并释放免疫激活因子。这样，肿瘤部位会进一步吸引极具攻击性的NK细胞和细胞毒性T细胞，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

在巨噬细胞表面有一类特殊的生物标志物，即唾液酸结合免疫球蛋白凝集素1(Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins，SIGLEC-1)，其又称CD169或Sialoadhesin。CD169+巨噬细胞通过该受体与其它细胞表面的配体识别并结合，完成细胞间的“交流”，在抗原呈递、调节淋巴细胞增殖、诱导炎症反应和免疫耐受中发挥重要作用。

SIGLEC-1具有特异结合唾液酸的能力，但是对唾液酸的亲和力不高，因此在肿瘤免疫反应中CD169+巨噬细胞难以发挥抗肿瘤功能，如何提高CD169对唾液酸的亲和力，激发CD169+巨噬细胞的肿瘤杀伤功能是人们一直关注的问题。

发明内容

为解决以上背景技术中提到的问题，本发明提供一种唾液酸衍生物，其化学式为：

进一步地，包括以下制备步骤：

S100、制备^TosSia methyl ester；