[发明专利]合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸酯的方法，解决现有合成过程中必须使用催化剂所带来的各种副反应问题。技术方案为将2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸、甲醇或乙醇以及溶剂混合溶解，然后升温回流反应，再经分馏反应，最后经减压蒸馏后分离得到未反应的甲醇或乙醇、溶剂、以及产物2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸甲酯或2‑(4′‑溴甲基苯基)丙酸乙酯。本发明工艺和原料简单、完全不添加催化剂、反应过程温和且无副反应发生、反应时间短、收率高、能有效地降低了生产成本和设备投资、对环境友好。

技术领域

本发明涉及化工技术领域，具体的说是一种合成洛索洛芬钠中间体2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法。

背景技术

洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是一种苯丙酸类的非甾体抗炎药，其因具有作用效果强、起效时间短、毒副作用小等特点而在医学界得到了广泛的应用。该药由日本三共株式会社首先研制，现在为日本非甾体抗炎药中销量第一的品种。当前洛索洛芬钠的合成工艺路线主要有两类：一种是以甲苯为起始原料，经酰化、缩酮、重排等步骤合成中间体对甲基异苯丙酸，进一步合成最终产物；另一种是以溴甲基异苯丙酸用醇酯化后与2-乙氧羰基环戊酮缩合，再经过水解、脱羧、成盐得到最终产物的合成路线。其中2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯是这些合成方法的中间体，它由2-(4′-溴甲基苯基)丙酸和醇经酯化反应合成。专利CN200710156147报道在酯化反应过程中选用盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸等强酸作为酯化反应催化剂，这些酸往往具有强腐蚀性、强氧化性，存在副反应多、设备腐蚀严重、三废污染严重等问题。专利CN201510700254.9发明了一种新型固体催化剂，能较好的解决有机强酸或无机强酸作为催化剂的问题，但仍然存在工艺操作复杂、催化剂易破碎难过滤等问题。综上，目前为止，本领域技术人员普遍认为，合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯过程必须用到催化剂，而由于催化剂的各种问题，反而会在催化反应过程中对工艺、环境或设备带来各种影响。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述技术问题，提供一种工艺和原料简单、完全不添加催化剂、反应过程温和且无副反应发生、反应时间短、收率高、能有效地降低了生产成本和设备投资、对环境友好的合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法。

技术方案为：将2-(4′-溴甲基苯基)丙酸、甲醇或乙醇以及溶剂混合溶解，然后升温回流反应，再经分馏，最后经减压蒸馏后分离得到未反应的甲醇或乙醇、溶剂、和2-(4′-溴甲基苯基)丙酸甲酯或2-(4′-溴甲基苯基)丙酸乙酯。

所述溶剂为丙酮、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、正戊醚、异戊醚、甲乙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、戊酮、环己酮、氯仿、甲苯、苯、四氯化碳、环己烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、三甲基戊烷或石油醚中的一种。

优选溶剂为甲苯、环己烷、正庚烷、正辛烷和异辛烷中的一种。

所述甲醇或乙醇与2-(4′-溴甲基苯基)丙酸的物质的摩尔比为5～35:1，所述溶剂的用量为0.1～3L/mol(2-(4′-溴甲基苯基)丙酸)。

所述升温回流反应步骤中，控制反应温度为55～80℃，回流反应时间为10～45分钟。

控制分馏反应时间10～90分钟，温度在95℃以下。