[发明专利]Y型多功能靶向多肽及其在构建肿瘤靶向递药系统中的应用

说明书

本发明属药学领域，涉及Y型多功能靶向多肽及其在构建递药系统中的应用，本发明设计并制备了多功能靶向多肽AG及AG修饰的药物及高分子载体材料的制备，以及其在肿瘤影像和靶向治疗用递药系统构建中的应用。结果显示：AG可靶向肿瘤新生血管和跨血‑肿瘤屏障，靶向肿瘤拟态血管、肿瘤细胞及肿瘤干细胞；AG修饰的高分子载体材料所构建的纳米递药系统，如脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒等，可有效地将所包载药物递送至肿瘤组织，如肿瘤新生血管、拟态血管、肿瘤细胞、肿瘤干细胞，显著提高抗肿瘤药效，所述的AG可介导药物或纳米递药系统跨血‑肿瘤屏障，主动靶向肿瘤，对肿瘤靶向效果优势显著。

技术领域

本发明属药学领域，涉及Y型多功能靶向多肽及其在构建递药系统中的应用，具体涉及具有跨血-肿瘤屏障，靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管、肿瘤细胞和肿瘤干细胞的多功能靶向多肽分子，及其药物复合物和修饰的纳米递药系统。本发明还涉及多功能靶向多肽AG及其修饰的诊断和治疗药物复合物、修饰的高分子载体材料及其所构建的脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒等纳米递药系统。

背景技术

现有技术公开了肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病，死亡率高居所有疾病死亡率首位。传统的化疗作为肿瘤药物治疗的主要手段，存在对肿瘤组织选择性差、毒性大、治疗窗窄、易产生多药耐药等缺陷，因此，为克服传统治疗手段的局限性，近年来，主动靶向成为提高肿瘤组织靶向效率的重要策略。研究公开了主动靶向策略主要针对肿瘤组织中高表达的受体或转运体，利用与特异性受体或转运体具有识别、结合能力的对应配体，将药物或纳米递药系统递送至肿瘤组织或细胞中；配体修饰后的药物或纳米递药系统可通过细胞表面受体或转运体与配体的特异性识别、结合、内化，将药物递送至肿瘤组织和细胞内，从而实现对肿瘤的主动靶向。目前的配体大多数只是针对某一受体或某一细胞的靶向，然而肿瘤组织不只有肿瘤细胞，还有肿瘤干细胞、肿瘤拟态血管、肿瘤新生血管和血-肿瘤屏障(BTB)等，并且，肿瘤靶向递药需要首先跨过BTB之后，才能针对肿瘤干细胞、肿瘤拟态血管、肿瘤新生血管以及普通肿瘤细胞起效，因此，研发能够跨过BTB，且对肿瘤相关细胞均具有靶向功能的配体具有重要意义。

A7R(^LA7R(L型氨基酸序列为ATWLPPR)及其稳定优化多肽^DA7R(D型氨基酸序列^DR^DP^DP^DL^DW^DT^DA)是本申请的发明人前期研究验证的与血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)以及神经纤毛蛋白-1(NRP-1)具有高度结合活性的7肽，其能靶向肿瘤新生血管内皮细胞和跨越BTB、靶向肿瘤细胞，在体内具有良好的寻靶能力。

GICP(^LGICP(L型氨基酸序列为SSQPFWS)的及其稳定优化多肽^DGICP(D型氨基酸序列^DS^DW^DF^DP^DQ^DS^DS))也是前期研究验证的与VAV3受体具有高度结合活性的7肽，其能够靶向靶向肿瘤细胞、肿瘤新生血管内皮细胞以及肿瘤干细胞，但其受体较多分布于肿瘤细胞以及肿瘤干细胞，在肿瘤新生血管中的表达则少于VEGFR2和NRP-1。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种Y型多功能靶向多肽及其在构建递药系统中的应用，尤其是具有跨越血-肿瘤屏障，并靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管、肿瘤细胞和肿瘤干细胞的多功能靶向多肽分子AG其在构建递药系统中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种Y型多功能靶向多肽及其在构建递药系统中的应用，尤其是具有跨越血-肿瘤屏障，并靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管、肿瘤细胞和肿瘤干细胞的多功能靶向多肽分子AG及其在构建递药系统中的应用。