[发明专利]一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度Z型氟哌盐酸噻吨的方法，将E型盐酸氟哌噻吨用C1‑C3一元醇A，无机强碱转型得到Z/E氟哌噻吨混合物，再分离得到Z型盐酸氟哌噻吨；或分离纯化盐酸氟哌噻吨的原料药得到Z型盐酸氟哌噻吨，该制备方法物料成本低，收率和产物纯度高，环保压力小。Z型盐酸氟哌噻吨。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法。

背景技术

盐酸氟哌噻吨是复方制剂黛立新的重要成分，具有较强的抗精神病作用，比氯普噻吨强4～8倍而镇静作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。

原料药盐酸氟哌噻吨由E型盐酸氟哌噻吨转和Z型盐酸氟哌噻吨组成，要求Z型盐酸氟哌噻吨在原料药中的比例在42%～52%之间，通常需要分离出纯度较高的E型盐酸氟哌噻吨转和Z型盐酸氟哌噻吨，再将之按上述比例混合在制得。

现有的Z型盐酸氟哌噻吨的制备工艺包括：

1、中国专利CN 1867558A 报道的制备方法如下

使Z/E 氟哌噻吨与对氯苯甲酰氯在溶剂中通过加热反应成酯；使反应混合物冷却，从含有Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的母液中分离出沉淀；对前述步骤中的母液进行加热，加入盐酸；使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的盐酸盐；水解酯，以得到Z- 氟哌噻吨。

上述方法反应过程复杂，且引入其他有机杂质对氯苯甲酰氯，不利于成品中有关物质的控制。

2、美国专利US3681346报道的制备方法如下：

将混合的氟哌噻吨游离碱在乙醚中成盐析晶的方法来分离E/Z构型，但该方法分离得到的Z型异构体仍含有部分E型异构体，且乙醚为易制毒溶剂，使用乙醚作溶剂不利于工业化生产。

发明内容

本发明人首次公开了一种用E型盐酸氟哌噻吨转型制备高纯度Z型氟哌盐酸噻吨的方法。

所述Z型盐酸氟哌噻吨结构式为：

所述E型氟哌盐酸噻吨结构式为：

本发明目的是提供一种成本低，反应简单且收率和纯度高的Z型氟哌盐酸噻吨的制备方法，相对于现有技术的分离方法，既不需要通过新反应生产新物质，又避免了使用乙醚等不利于工业生产的溶剂，所得产物纯度明显优于用乙醚结晶得到的产物，可直接用于盐酸氟哌噻吨原料药的制备。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了制备Z型氟哌盐酸噻吨的方法，包括如下步骤:

a） Z/E盐酸氟哌噻吨的制备

将E型盐酸氟哌噻吨、C1-C3一元醇A，无机强碱加入三口瓶，加热，反应至少100分钟，降温，蒸干反应液，得到Z/E氟哌噻吨混合物，再加入非质子有机溶剂和盐酸成盐，抽滤得到Z/E盐酸氟哌噻吨；

b） Z型盐酸氟哌噻吨的制备

将步骤a）得到的Z/E 盐酸氟哌噻吨用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。

在本发明的实施方案中，本发明提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。