[发明专利]一种隐形化脑靶向雷公藤甲素纳米脂质体及制备方法

说明书

本发明属于医药学技术领域，公开了一种隐形化脑靶向雷公藤甲素纳米脂质体及制备方法，以纳米雷公藤甲素脂质体为药物载体；用聚乙二醇PEG进行隐形化修饰制得隐形化雷公藤甲素纳米脂质体；采用共价偶联法将脑靶向配体Lf连接到PEG‑TP纳米脂质体表面制得隐形化脑靶向雷公藤甲素纳米脂质体。本发明通过对制备工艺的优化，成功制备了粒径分布均匀、包封率较高、稳定性好的隐形化脑靶向雷公藤甲素纳米脂质体，相关结果未见文献报道；制备的Lf‑PEG‑TP纳米脂质体平均粒径为105.98±2.65nm，包封率为55.96±2.13％，Lf偶百分率为79.26±3.57％。

技术领域

本发明属于医药学技术领域，尤其涉及一种隐形化脑靶向雷公藤甲素纳米脂质体及制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常见的中枢神经系统退行性疾病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征，多发生在老年期或老年前期，在老年人死亡原因中仅次于心血管病、脑血管病和恶性肿瘤而居第4位。据《2015年世界阿尔茨海默病报告》，全球约有4680万痴呆患者，并且每年新发病例990万(全球每3秒新增1例)；全球老年痴呆医疗费用已从2010年的6040亿美元增加到了2015年的8180亿美元，增长了35.4％，AD已成为当今和未来人类所面临的最大的全球公共健康和社会保健挑战之一。中国阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，而只有21％的患者得到了规范诊断，仅19.6％接受了药物治疗。目前国内外阿尔茨海默病临床治疗药物主要是姑息对症的胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂，只能暂时缓解临床症状，且毒副作用大、不良反应多，长期用药患者常难以耐受。因此，加强AD防治药物研发迫在眉睫。

长期以来，中医药对老年认知障碍(健忘、痴呆)的防治积累了丰富的经验，AD中医药防治研究也日益为国内外学者所瞩目。近年大量研究表明常用中草药雷公藤主要成分、具有抗炎和免疫调节活性的雷公藤甲素(Triptolide，TP)具有显著的神经保护和抗AD生物学活性。在AD的病理过程中，沉积于细胞外的Aβ以及由Aβ聚集和纤维化而成的SP是启动AD脑内慢性炎症反应的重要因素之一，雷德亮等研究发现，TP可以抑制APP/PS1双转基因AD模型小鼠海马内Aβ沉积和老年斑的形成，并且抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化与增殖，以及抑制活化的星形胶质细胞诱导表达环氧化酶-2(cyclooxygenase 2，COX-2)，说明TP具有NSAIDs的部分特性，对该模型小鼠或AD脑内慢性炎症反应具有一定的抑制作用，或可用于AD的预防和治疗。Wang等发现TP能改善5XFAD转基因AD模型小鼠的学习记忆能力，减少Aβ在5XFAD转基因AD模型小鼠脑内的产生和积聚。吕诚等研究发现，给予TP治疗后，AD模型大鼠海马IL-1β蛋白和mRNA的表达明显下降。免疫组化法观察到用药组胞核表达NF-κB的细胞数明显减少，TP对AD模型大鼠海马NF-κB的活化有抑制作用^[9]。

然而，雷公藤甲素具有显著的抗AD药效活性，同时也是引起不良反应的主要成分，TP在消化、循环、血液等系统和多脏器分布，对免疫系统、血液系统、消化系统、心脏、肝脏、肾脏均具有明显的毒副作用，会引起严重不良反应，严重影响限制了TP的临床应用；其体内广泛分布同时降低了其脑内药物浓度和生物利用度。大剂量TP可提高诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表达，进而形成大量超氧根离子引起肝毒性；TP可使肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)和NO释放增加，TNF的过度分泌引起肝损伤。TP对肾脏的毒性主要表现为对近曲小管上皮细胞的损伤作用，并且与凋亡蛋白酶3的激活有关。TP的心脏毒性与血钾降低有关，且具有剂量相关性。