[发明专利]一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑6‑氰基‑5‑羟基‑3‑羰基己酸叔丁酯的制备方法。在氮气保护下，将乙酸叔丁酯和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯加入到2‑甲基四氢呋喃中制备得到A溶液。将(R)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯溶解于2‑甲基四氢呋喃中，得到B溶液；将A溶液、B溶液同时滴加到少量2‑甲基四氢呋喃中，控制反应温度20‑30℃、A溶液、B溶液同时滴完，滴完后搅拌反应1‑5小时。在反应体系中滴加水，静止分层。有机相减压浓缩得到R)‑6‑氰基‑5‑羟基‑3‑羰基己酸叔丁酯，同时回收溶剂，水相浓缩回收1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯。本发明不需要低温液氮，能耗低，不使用金属锂、钠等危险试剂，工艺安全，反应后溶剂、试剂都能回收，绿色环保。

技术领域

本发明属阿托伐他汀钙中间体的制备领域，具体涉及一种(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，英文名：Hexanoic acid,6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-,1,1-dimethylethyl ester,(5R)-，CAS No.：125988-01-4,结构式如下：

(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯是合成HMG-CoA还原抑制剂阿托伐他汀钙的关键中间体。现有的合成技术主要有：

CN105567655公开了重组的卤醇脱卤酶催化合成。

此合成方法原料不容易得到。

CN103420871公开了通过溴乙酸叔丁酯制备成锌试剂进一步反应得到(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。

CN102766072公开了乙酸叔丁酯与钠氢或钠反应，进一步与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯反应制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯。

IN2009CH00540公开了乙酸叔丁酯与(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯在六甲基硅胺锂作用下制备(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的方法，反应在-70-80℃下进行。