[发明专利]一种伊来西胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，包括：胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品；所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。本发明将选用胡椒丙烯酸衍生的酯类化合物做为原料与哌啶反应获得伊来西胺，使反应简单易行，可避免使用氯化试剂及酰化催化剂，安全性好，获得产品易精制，且收率和纯度高。本发明所用的催化剂市场供应充足，性质上为固体，方便运输，对储存的要求低，对仓储设备的腐蚀性小，安全性高。另外，该方法的反应可行性温度较广，显著低于其他方法的反应温度，而且该方法反应时间也明显短于传统方法的反应时间，节约能耗。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种伊来西胺的制备方法。

背景技术

伊来西胺是一种具有抗癫痫活性的胡椒碱衍生物，临床已用于癫痫的治疗，适用于各种类型的癫痫病，且由于伊来西胺具有广谱抗痫、高效低毒等特点，尤其适用于小儿癫痫患者和青少年癫痫病患者。同时，伊来西胺还可以促进神经末梢释放5-HT，增加脑内5-HT及多巴胺含量的作用，具有较强的抗惊厥、抗抑郁活性。

关于伊来西胺的制备方法，文献已有广泛报道，但目前已知的伊来西胺的制备方法普遍存在成本高、安全性低、收率和纯度不高的缺陷。如CN201210030127.9中公开了一种伊来西胺的制备方法，采用胡椒醛为起始原料，经与丙二酸缩合得到中间体3-(3’，4’-次甲二氧苯基)-丙烯酸，再经过酰氯化、与哌啶酰胺化反应得到目标化合物。该方法酰氯化步骤中所用的三氯化磷有刺激性和发烟性，还存在有爆炸风险，而且在反应过程中还会会产生大量的酸性气体。而且，为了更好地去除酸性气体，哌啶用量非常大，造成浪费。又如CN201410079186.4公开了另一种公开了一种伊来西胺的制备方法，胡椒醛与丙二酸缩合得到中间体(E)-3-苯基丙烯酸后，(E)-3-苯基丙烯酸与哌啶在缩合剂DCC和催化剂DMAP作用下，进行缩合反应得到目标产物。在该方法中，所用的缩合剂自身或者其降解产物会带入目标产物，需要使用柱层析才能去除，提高了工艺成本，而且产品纯度难以得到保证，难以实现工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种伊来西胺的制备方法，本发明提供的伊来西胺的制备方法纯度和收率高的同时方法简单。

本发明提供了一种伊来西胺的制备方法，包括：

胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶在催化剂的作用下反应，得到伊来西胺粗品；

所述伊来西胺粗品经精制得到伊来西胺。

优选的，所述胡椒丙烯酸酯类化合物选自胡椒丙烯酸甲酯、胡椒丙烯酸乙酯和胡椒丙烯酸异丙酯中的一种或几种。

优选的，所述催化剂选自乙醇钠、甲醇钠和异丙醇钠中的一种或几种。

优选的，所述反应溶剂选自甲苯、二甲苯、异丙基苯和四氢呋喃中的一种或几种。

优选的，所述反应温度为30～110℃；所述反应时间为1～5h。

优选的，所述胡椒丙烯酸酯类化合物与哌啶摩尔比为(80～100)：(90～270)。

优选的，所述催化剂与哌啶摩尔比为(9～180)：(90～270)。

优选的，所述反应溶剂的体积mL与胡椒丙烯酸酯类化合物的摩尔比为(200～400)：(80～100)。

优选的，所述反应后为降温至室温、与水混合、分离得到有机相；有机相用酸洗涤、干燥得到伊来西胺粗品。

优选的，所述精制具体为将伊来西胺粗品溶于溶剂中重结晶得到。