[发明专利]阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法

说明书

本发明提供了一种阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，中间体为4‑氟‑alpha‑[2‑甲基‑1‑氧丙基]‑gama‑氧代‑N,beta‑二苯基苯丁酰胺，该方法采用双氧水氧化溴化碱金属盐，原位产生溴素，溴化4’‑氟苯基‑2‑苯乙酮合成2‑溴‑1‑（4’‑氟苯基）‑2‑苯乙酮；以上溴化碱金属盐可采用缩合反应回收的副产物，将获得的2‑溴‑1‑（4’‑氟苯基）‑2‑苯乙酮与异丁酰乙酰苯胺在缚酸剂的作用下缩合反应获得目标产物，4‑氟‑alpha‑[2‑甲基‑1‑氧丙基]‑gama‑氧代‑N,beta‑二苯基苯丁酰胺。对该缩合反应时形成溴化碱金属盐回收，用于下一批次4’‑氟苯基‑2‑苯乙酮的溴化反应。本方法中卤原子获得充分循环利用，大幅降低含卤废物的排放。溴的利用率高于80%，节约、充分利用资源，减少环境污染，真正做到环保。

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

阿托伐他汀是一种肝脏组织选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，众多循证证据和临床实践一致证实立普妥能强效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥被证实能减少主要心血管病事件，并且被证实安全性良好。尽管该药专利2011年11月30日终止且出现一些竞争药物，但由于全球老龄化问题加剧，“立普妥”的销售额每年仍居高不下，维持在百亿以上。目前我国的老龄化加速，这使得对立普妥这种心血管病药物的市场前景相当可观。4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺作为用于合成一种治疗高胆固醇和高血脂药阿托伐他汀(立普妥)一种重要的医药中间体，其结构式为：

4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺合成文献报道较多，但归纳起来该化合物的合成有两类不同的策略：一类是线性合成路线，另一类是汇聚合成路线。

US5124482、US5155251、WO0172706、CN101805279等专利采用线性合成路线，化合物异丁酰乙酰苯胺(结构式Ⅱ)与苯甲醛进行Knoevenagel缩合，缩合后产物(结构式Ⅲ)与对氟苯甲醛进行Stetter加成反应得到目标产物——4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺。该工艺路线为：

合成路线1

这条路线的优点是步骤比较简单，适合于工业化生产，主要缺点为：1)使用的4-氟苯甲醛价格较贵；2)Stetter反应的加成反应所用的催化剂噻唑盐也需要专门合成，成本高而且还有恶臭味；3)Stetter反应时无水无氧要求高，否则会有较多无氟杂质产生。

上述合成路线中Stetter反应是极性反转的反应。为起到极性反转的目的，专利文献WO0103957采用的是硫缩醛方式，先将硫醇与4-氟苯甲醛反应形成硫缩醛类化合物，然后再与Knoevenagel缩合的产物对接获得目标产物。该方法中使用的硫醇类化合物极臭，成本较高。

另外需要用到丁基锂低温下(-20℃以下)进行拔氢，丁基锂成本高，操作安全要求高，-20℃以下需要深冷反应釜。该技术路线没有优势可言。同样为了达到极性反转的目的，专利文献WO072706采用的是使用NaCN的方法，由于NaCN为剧毒反应物且依然需要用到相对较贵的4-氟苯甲醛。