[发明专利]一种姜黄素-熊去氧胆酸的共无定形物及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，涉及一种姜黄素‑熊去氧胆酸的共无定形物及其制备方法。所述的共无定形物中，姜黄素与熊去氧胆酸的组成摩尔比为1:0.5～5，优选1:2～3，采用溶剂法或研磨法制备。此共无定形物以非结晶态存在，与原药相比，共无定形物中药物溶出速度显著提高，Caco‑2细胞药物透过实验表明熊去氧胆酸可以显著提高姜黄素的肠道吸收。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种姜黄素-熊去氧胆酸的共无定形物及其制备方法。此共无定形物中药物以非晶体形态存在，姜黄素的溶解度、溶出速率及肠道透过性显著提高。

背景技术

姜黄素(Curcumin，CUR)主要是从姜科姜黄属植物姜黄(Curcuma longa L.)的根茎中提取的一种多酚类物质。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味微苦，不溶于水。姜黄素是临床常用的治疗肝病的药物，医学研究表明姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗肿瘤、肝保护和神经保护的作用，同时在临床上它可能有预防阿兹海默症的潜能。而且，多种动物和人体试验表明：即使给予很高剂量的姜黄素也是极其安全的。但是姜黄素在水中的溶解度很低，限制了其在临床上的应用。因而，增加姜黄素的水中溶出度可利于人体吸收，提高生物利用度及药效。目前已报道和公开的提高姜黄素生物利用度的制剂有纳米粒、脂质体、胶束、磷脂复合物以及固体分散体(孟庆丽，提高姜黄素生物利用度方法的研究进展，中国药师,2016,19(03):571-573.；毛华，新型制剂技术提高姜黄素生物利用度的研究进展，成都医学院学报,2014,9(05):632-635.)。具体例如：冯润良等采用纳米粒技术提高姜黄素的生物利用度(冯润良等，一种姜黄素纳米粒及其制备方法，中国专利，申请号201310400534.9)；董军等采用脂质体技术(董军等，姜黄素脂质体及其制备方法与应用.中国专利，申请号201210362791.3)、翟光喜等采用胶束技术(翟光喜等，一种姜黄素混合胶束口服制剂及其制备方法.中国专利，申请号201510194806.3)、娄红祥等采用磷脂复合物技术(娄红祥等，姜黄素磷脂复合物及其制备方法.中国专利，申请号200410036402.3)，许东晖等采用固体分散体技术(许东晖.姜黄素固体分散体及其制备方法与应用.中国专利，申请号200510035060.8)等。

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)，是中药熊胆的有效成分，是一种亲水性、非细胞毒性的胆汁酸。生理状态下，在人体总胆汁中占3％。熊去氧胆酸具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化、抑制P-糖蛋白和免疫调节的功效，是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，临床上主要用于治疗慢性肝炎和原发性胆汁淤积性肝硬化，原发性硬化性胆管炎等各种胆汁淤积性肝病。

共晶体和共无定形物可以提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，是联合用药的一种新的技术发展趋势。

共晶是指药物活性成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF，CCF也可以是另外一种API)通过氢键或其他非共价键结合形成的晶体，其中API与CCF的纯态在室温下均为固体，且各组分间具有固定的化学计量比。通过形成共晶，可大大改善API的性质，如提高溶解度、溶出度和生物利用度、改善释放特性等。常用的共晶制备方法包括:溶剂挥发法、溶剂热法、冷却结晶法、升华法、熔化法、混悬液结晶法、研磨法、超声法等。

共无定形药物(Co-amorphous drug systems)是将两种晶态药物通过研磨、淬冷、低温研磨、溶剂蒸发共沉淀等方法制成无定形药物系统，从而解决难溶性药物联合用药面临的诸多问题，如：提高溶解度、溶出度和生物利用度、改善释放特性等。目前，共无定形药物系统作为一种潜在的药物传递系统被提出，它是一种单相无定形二元体系，可以提高药物的稳定性及溶出速率；将具有协同作用的两种药物组合制备共无定形物不但可以解决生物利用度低的问题，还可产生协同药理作用，增强疗效、降低药物毒性，降低单一用药引起的毒副作用、不良反应等，为联合用药提供新的思路。