[发明专利]一种利用微波反应装置制备氘代胺类化合物的方法

说明书

本发明提供一种制备氘代胺类化合物的方法，利用微波装置在氘源的存在下，将至少含有一个式C‑N‑X的结构的非氘代胺类化合物转化为氘代胺类化合物，其中X为亚硝基、硝基、氰基、或卤素。本发明的原料易获得，价格低，用量少，操作简便，氘代时间短，氘代率高，氘代过程绿色环保，适合应用于开发氘代胺类药物。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种利用微波反应装置制备氘代胺类化合物的方法。

背景技术

氘同位素及其氘代胺类化合物在众多研究领域广泛地应用。氘代胺类化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、用于研究药代动力学、药物代谢途径和药物毒理学，还可以作为更好的药物来开发。

但是目前氘代胺类化合物的合成方法仍存在一些缺点，如合成路线繁琐、氘代原料昂贵；氘代还原试剂市场短缺、价格高、不易得；金属催化剂价格昂贵、氘代率难以达到要求，从而限制了氘代胺类化合物的应用。因此，需要开发一种成本低、制备简单且易操作的氘代胺类化合物制备方法。

微波技术应用于有机合成反应，反应速度比常规方法要加快数十甚至数千倍，并且能合成出常规方法难以生成的物质，正越来越广泛运用于材料、制药、化工及其他相关科研和教学领域。通过微波反应装置将至少含有一个式C-N-X的结构的非氘代胺类化合物转化为氘代胺类化合物的方法还未见报道。

发明内容

本发明提供一种氘代胺类化合物的制备方法，所述方法以至少含有一个式C-N-X结构的非氘代胺类化合物为原料，在氘源、碱和微波反应装置的反应条件下，在有机溶剂中进行反应得到氘代胺类化合物。

其中，所述的至少含有一个式C-N-X的结构的非氘代胺类化合物中C原子至少与一个氢原子连接，N原子不与氢原子连接。

所述的反应温度为微波条件下50度-200度，优选80度-150度；最优选100度-120度。

其中所述的微波反应装置(Biotage，initiator EXP)所用到的微波频率为50Hz-2450MHz，功率范围0-400W。

所述氘源选自重水或C1-C4的氘代醇中的一种或几种，优选为重水、氘代乙醇(d1)、氘代甲醇(d1)、氘代甲醇(d4)、中的一种或几种，最优选为重水、氘代乙醇(d1)、氘代甲醇(d1)、重水与氘代乙醇(d1)的混合溶剂、重水与氘代甲醇(d1)的混合溶剂或者重水与氘代甲醇(d4)的混合溶剂。

所述的氘源的用量为：每1mmol底物加入0.1mL-100mL氘源。

所述的碱包括但不限于C1-C4的醇钠、C1-C4的醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、叔丁醇锂或氘化钠的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氘氧化钠、氘氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氘化钠的一种或几种。

其中所述的碱的用量为：每1mmol底物加入0.01mmol-10mmol碱。

其中所述反应可以根据需要选择合适的反应时间，可以是一次氘代或多次氘代，所述一次氘代反应时间可以为10分钟-5小时，例如可以是30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。

其中所述的多次氘代的时间和溶剂可以是一样的也可以是不一样。、

其中所述反应的体系还可以包括一种或多种不含活泼氢的有机溶剂，例如四氢呋喃或二氧六环。

其中所述反应可以加入相转移催化剂或表面活性剂，所述相转移催化剂的非限制性例子包括四丁基活化铵或冠醚，所述表面活性剂的非限制性例子包括十二烷基硫酸钠或十六烷基三甲基溴化铵。

在本发明的一些实施方案中，所述非氘代胺类化合物包含式的结构要素，优选为包含式的结构要素，更优先包含式或的结构要素，最优选包含式或的结构要素。