[发明专利]一锅法制备19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种一锅法制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法。

背景技术

酸性脱羧物，化学名：19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，可用于合成诺美孕酮、去甲孕酮、炔诺酮，是一种重要的甾体药物中间体。

19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮：

现有技术中关于制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的几条路线：

1. US2774777报道以雌酚酮为起始原料，经过4步反应，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，其反应方程式如下：

此路线中birch反应为低温反应对设备要求高，同时用到氨气，氨气易燃、有毒、有刺激性，对操作人员和环境危害大。且起始原料雌酚酮价格昂贵，导致该路线风险大，成本高。

2. 《全国原料药工艺汇编》报道以双烯醇酮醋酸酯起始原料，经过10步反应，以25%的总收率得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，其反应方程式如下：

此路线有10步，总收率只有25%，成本高，该路线已逐渐被淘汰。

3．CN106589033A报道以3,3-二甲基丙烯二氧基-4,5-断-雌甾-9-烯-5,17-二酮为起始物料，经过水解、氢化、缩合三步的到产物，反应方程式如下：

该路线是目前酸脱生产工艺中比较有优势的工艺，总摩尔收率85%。但离理论收率还有15%的空间。

发明内容

本发明的目的是解决目前制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的工艺路线成本高，收率低，操作复杂，生产周期长的技术问题，以降低酸脱中间体的成本，提高收率，简化操作，缩短生产周期，使其更具市场竞争力。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种一锅法制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，包括如下步骤：

（1）氢化反应：反应瓶中加入化合物1和溶剂，搅拌，氮气保护下加入催化剂，氢气置换氮气，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得氢化产物2，反应式为

（2）缩合反应：向氢化产物2中加入催化剂，氮气保护，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，加入饮用水水析，降温，过滤，烘干，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3，反应式为

。

进一步地，步骤（1）中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯和苯中的一种。

进一步地，步骤（1）中所述催化剂为Pd/C、Pd/CaCO₃、Pd/ BaCO₃和活性镍中的一种。

进一步地，步骤（1）中所述一定温度为20～100℃，所述一定时间为2～15小时。

进一步地，步骤（1）中所述化合物1、溶剂和催化剂的比例为1W:20V:0.5W～1W:3V:0.01W。

进一步地，步骤（2）中所述步骤（2）中所述氢化产物2和磷酸的比例为1W:0.5W～1W:10W。

进一步地，步骤（2）中所述一定温度为20～95℃，所述一定时间为3～24小时。

本发明对目前酸脱工业化生产的最优工艺(CN106589033A)进行优化改进，改变反应顺序和后处理方法，使得原工艺(CN106589033A)中的水解、氢化、缩合三步操作简化为氢化、缩合反应一锅法。与目前酸脱工业化生产的最优工艺(CN106589033A)相比其优势在于：（1）简化了操作，缩短了操作周期，时间节约1/3，降低了生产成本；（2）提高了总摩尔收率， 收率有85%提高92%，降低了原辅料成本；（3）废水减少1/3，降低了三废处理成本。

本发明通过一锅法反应制备，摩尔总收率在92%以上，具有原料转化率高，操作简单、合成路线短，产品质量高等诸多优点。

具体实施方式

现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。

下述实施例中，第一步的氢化反应的反应式均为：

第二步的缩合反应的反应式均为：

实施例1