[发明专利]高分子凝胶颗粒、其制备方法、包含其的复合凝胶颗粒及用途

说明书

本发明提供了一种高分子凝胶颗粒、其制备方法、包含其的复合凝胶颗粒及用途。所述高分子凝胶颗粒的杨氏模量为5‑5000pa，平均粒径为100nm‑100μm，多分散指数0.5，且不含有有机溶剂。所述高分子凝胶颗粒是通过先将高分子水溶液交联形成杨氏模量为5‑5000pa的水凝胶，然后将该水凝胶初步破碎细化，再用流体剪切的方法制备得到。所述复合凝胶颗粒包括上述高分子凝胶颗粒，和负载在高分子凝胶颗粒上的功能物质。本发明制备高分子凝胶颗粒的过程不使用任何有机溶剂或表面活性剂，得到的高分子凝胶颗粒安全可靠，且粒径从纳米到微米范围内可控，粒径均一，由其制备的复合凝胶颗粒可用于生物医药等领域。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种高分子凝胶颗粒、其制备方法、包含其的复合凝胶颗粒及用途。

背景技术

纳微米颗粒借助小尺度效应、表面/界面效应以及量子尺寸效应等，在生物医药领域(如药物递送、疫苗佐剂、组织工程、分子成像)、化工和环保领域(如日化品、仿生材料、微载体、酶催化、生物分离、污水处理)展现出广阔的应用前景。用于制备纳微米颗粒的诸多材料中，最常用的是高分子材料，包含天然高分子(如多糖、多肽)和合成高分子(如高分子醇、丙烯酸及其衍生物类)。天然多糖，如壳聚糖、淀粉、明胶、琼脂、海藻酸和葡聚糖，因其优越的生物相容性和可降解性，近年来备受关注。特别地，天然多糖壳聚糖来源广泛，具有良好的生物黏附性和生物降解性，而且其降解产物几乎无毒、无致癌性，成为生物医药载体和食品领域的研究热点(Polysaccharides as nanocarriers for therapeuticapplications.Journal of Biomedical Nanotechnology,2014,10(9):2149-2172)。进一步将壳聚糖进行季铵化、羧甲基化、羟基化、烷基化、酰基化、磺化、硝化或卤化等衍生反应后，还可以拓展其作为纳微颗粒材料的优良属性，解决溶解性、机械强度不理想的问题，以应对不同的需求。例如，将壳聚糖修饰季铵化后，比壳聚糖具有更好的水溶性、亲水性和阳离子性，对应更高的吸湿保湿型和金属离子螯合性能，因此除用于医药领域外，还有望在化妆品、环境保护等领域发挥独特的应用价值。

虽然高分子纳微米颗粒在生物医药领域或者化工领域的研究较多，但进入产业化阶段的产品却非常少。目前制备颗粒最常用的方法有聚合物分散法，如溶剂挥发法和溶剂扩散法等。例如，将高分子多糖溶解于醋酸中作为水相(W)，液体石蜡和石油醚作为油相(O)，在聚山梨酯-80等表面活性剂的作用下，通过超声或搅拌等方法先制得含有功能物质的油包水(W/O)型乳液，然后加入化学交联剂(如戊二醛)固化(Cross-linked chitosanmicrospheres for oral delivery of insulin:Taguchi design and in vivo testing,Colloids Surf.B Biointerfaces.2012,92:175–179)，最后使用大量有机溶剂(石油醚、丙酮、乙醇)和水离心洗涤得到纳微米颗粒(原理示意图如图1所示)。对于水溶性的功能物质(如胰岛素)，则采用W/O/W型复乳技术制备纳微颗粒。此外，可以将多糖水相溶液(W)在乳化剂(如泊洛沙姆)存在下分散在含有功能物质的亲水性油相(氯仿)中，借助扩散作用，两相之间的界面产生湍流，使多糖发生沉降析出，从而形成尺寸更小的纳米颗粒。

上述聚合物分散法制备颗粒虽然可以制备具有不同粒径的颗粒，但是制备过程需要同时使用水相和油相，不可避免地引入大量的有机试剂或者表面活性剂，且反应条件不够温和，容易造成功能物质活性损失，降低生物利用度。更重要的是，这些溶剂多数具有挥发性、可燃性或者对人体皮肤、器官和组织等具有潜在毒性，是药典规定需要严格限制残留量的一类试剂。为了规避残留试剂可能会对环境或者人体造成的不利影响，需要对所制备颗粒进行多次离心或者回旋蒸发和洗涤，过程费时费力，能耗高。上述方法制备颗粒不仅对洗涤工艺和后续残留试剂的检测提出很高的标准，而且对生产环境、厂房和设备也提出更高要求(需防爆耐腐蚀等)，增加了产品的成本。