[发明专利]一类2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物及其合成及应用

说明书

本发明公开了一类2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物，如式III或式IV所示，并公开了其制备方法，式III还可以合成式V、VI、VII所示化合物。式III、IV、V、VI、VII所示化合物具备抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。本发明方法提供了一种有效的由常见光敏剂催化剂，可见光作为光源，由廉价易得的1，4‑二氢吡啶和烯烃作为底物高效率高区域、立体选择性的合成2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的方法。本方法采用可见光促进不同分子间[2+2]环加成反应以构建多取代的2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物；底物范围广，包括多种不同类型的烯烃及多样的1，4‑二氢吡啶，反应条件温和，操作简便，原子经济性高；反应的产率也较好，一般为56％～99％，立体选择性好。

技术领域

本方法涉及2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的合成及应用，尤其是一类具有潜在生物活性及药用价值的2-氮杂二环[4.2.0]辛烷类化合物的合成方法。

背景技术

四元环骨架常见于众多在生物、医药及工业领域有广泛应用的天然产物中。[2+2]环加成反应是制备四元环化合物的重要途径。在[2+2]环加成反应反应中，光催化是非常重要的一个手段，但不同波长区域的光在日光中含量不同，且有紫外区域的光具有较高能量，在具体试验中需要特殊反应设备及容易产生副反应，因此，利用日光中含量丰富的可见光进行[2+2]环加成反应具有重要意义，尤其在生物和医药领域有广阔的应用前景[a)Winkler，J.D.；Bowen，C.M.；Liotta，F.Chem.Rev.1995，95，2003；b)P.Margaretha，Helv.Chim.Acta2014，97，1027；c)Poplata，S.；A.；Zou，Y.；Bach T.Chem.Rev.2016，116，9748.]。

目前，光催化[2+2]环加成反应多应用于分子内研究，而底物范围更为广阔的分子间[2+2]环加成反应报道较少，且这些已有分子间光催化[2+2]环加成反应实例具有如下缺陷：如原料自身易聚合，产物区域、立体选择性差等。

1971年，Evanega报道了异喹诺酮与大量过量(≥10倍摩尔量)的2，3-二甲基-2-丁烯，异丁烯，1，1-二氯乙烯在高压汞蒸气紫外灯照射6-9天产生异喹诺酮自身“头对头”二聚产物及相应[2+2]分子间1∶1环加成产物。该反应中当2，3-二甲基-2-丁烯或异丁烯参与反应时均有副产物异喹诺酮自身“头对头”二聚产物产生，产率(9-30％)。而当1，1-二氯乙烯参与反应时，有两种加成方式即“头对头”、“头对尾”产物产生，产率81％、19％。仅当异丁烯参与反应时，只有头对头方式加成产物生成，产率70％[Evanega，G.R.；Fabiny，D.L.Tetrahedron Lett.1971，12，1749]。1981年，Kankeo小组报道了类似反应：4-乙酰氧基或3-甲氧基-2甲基易奎宁-1(2H)-酮与极大过量烯烃发生“头对头”方式[2+2]环加成反应，产率54-96％，dr1∶1-1∶3。1985年，Kankeo小组报道了在350nm波长光照射30分钟，2-(ω-烷烯基)异奎宁酮发生分子内[2+2]环加成反应生成相应四元环产物，产率70-74％。此类产物长时间光照或在300nm波长光照下发生烯烃复分解反应生成副产物邻位烯丙基取代苯甲酰胺产物[Naito，T.；Kaneko，CTetrahedron Lett.1981，22，2671]。近年来，Bach小组发表了一系列异奎宁酮发生分子内[2+2]不对称环加成反应合成生物碱的工作[a)Bach，T.；Hehn，J.P.Angew.Chem.，Iht.Ed.2011，50，1000；b)Brimioulle，R.；Bach，T.Science2013，342，840；.c)Coote，S.C.；Bach，T.J.Am.Chem.Soc.2013，135，14948；d)Coote，S.C.；A.；Bach，T.Chem.-Eur.J.2015，21，6906；e)K.-H.；A.；Bach，T.Synthesis2015，47，2869]。