[发明专利]用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂

说明书

本发明公开了一种用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢产物。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂。

背景技术

肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来。因此，可以说肿瘤是一类细胞周期性疾病(CellCycle Disease，CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，参与细胞周期的不同时期。研究表明，以CDKs为中心的细胞周期调控网络，任何环节的异常都将引起细胞周期异常，最终导致肿瘤的发生。CDK家族目前有21个亚型，通过与其调节性亚单元cyclins(细胞周期蛋白)结合发挥作用。CDK各种亚型的功能，除了作用于细胞周期之外，还包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于CDKs在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作用，CDKs激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。

在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。

目前为止已被FDA批准上市的CDK抑制剂药物包括：Pfizer的

palbociclib在2015年2月3日经FDA批准上市、和Novartis的ribociclib在2017年3月13日经FDA批准上市，这两个药物的适应症均是用于治疗转移性乳腺癌，这对CDK4/6抑制剂的开发起着非常正面的作用。另外，还有一些如礼来、Astex、Tolero、G1等在内的医药公司陆续报道一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂，用于治疗骨髓疾病、血液肿瘤、乳腺肿瘤、肺癌等等疾病，目前均正处于不同阶段的临床试验阶段。

为了达到更好的肿瘤治疗效果，以更好的满足临床与市场的需求，我们希望能够开发出新一代的高效低毒的选择性CDK抑制剂，期望能提高治疗的选择性以及防止正常细胞受到一些副作用的损害。因而，开发出更安全、高效的用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的CDK4/6药物AT7519(目前处于2期临床)的缺陷，而提供了一种新型的用于治疗增殖性疾病的CDK抑制剂，该化合物结构新颖、可用于癌症的治疗和/或预防。

本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物，