[发明专利]非马沙坦钾盐三水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及非马沙坦领域，尤其是一种非马沙坦钾盐三水合物的制备方法。

背景技术

非马沙坦是韩国保宁制药株式会社开发的一种新型非肽类血管紧张素II受体拮抗剂类降压药，2010年在韩国上市，商品名为Kanarb，其活性成分是非马沙坦钾盐三水合物。

非马沙坦作为最新一代的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，相对于氯沙坦、奥美沙坦酯等其他沙坦类药物，表现出快速有效的抗高血压效果，能更有效的降低心脏舒张压，而且安全性更高。2013年该药在俄罗斯、墨西哥和巴西上市。非马沙坦很有潜力成为未来二十年内最优异的ARB类药物。

目前非马沙坦钾盐三水合物制备方法主要有两种，一种是先将三苯甲基非马沙坦中间体I，用稀酸脱去保护基形成化合物A，再与劳氏试剂反应生成非马沙坦Fima，最后与钾盐反应得到非马钾盐化合物，见反应式(II)；如韩国保宁制药的专利WO9608476A1就是采用这个路线，将三苯甲基非马沙坦中间体I在四氢呋喃溶剂中，加入4N盐酸脱保护，室温搅拌2小时后，氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯将脱去保护基的非马沙坦中间体萃取出来，再与劳氏试剂在甲苯中回流，形成硫代羰基，得到非马沙坦，非马沙坦与异辛酸钾在异丙醇中回流，最后得到非马沙坦钾盐化合物。

专利WO9955681A1、KR20020061850和US2004266800A1报道了另一种合成非马沙坦钾盐方法，先将三苯甲基非马沙坦中间体I与劳氏试剂在甲苯中加热反应，使羰基硫代生成B；再在甲醇中回流脱去三苯甲基保护，得到非马沙坦，最后非马沙坦与异辛酸钾在异丙醇中回流，生成非马沙坦钾盐见反应式(III)。

上述两种方法都至少需要三步反应：脱保护、羰基硫代、形成钾盐，只是反应前后顺序变化了一下，所有反应几乎都需要加热。并且最后都还需要在含水的有机溶剂中结晶，才能得到非马沙坦钾三水合物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，能够简化步骤，提高产率。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，包括以下步骤：

a)2-正丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮与劳氏试剂在甲苯中加热至90℃，保温搅拌6小时，反应液降至室温，滤除不溶物，滤液减压浓缩、干燥，即得硫代酰胺化合物。

b)将步骤a)得到的硫代酰胺化合物加入到溶剂中，搅拌降温至0～10℃，加入酰卤，在20～40℃保温反应0.5～4小时，脱去保护基三苯甲基；反应结束后用碱性物质将反应体系的pH调节至6～10，真空浓缩至干，纯化，再加入四氢呋喃与水的混合液，加热溶解，并在搅拌下自然冷却至室温析出结晶，过滤，用四氢呋喃与水混合液淋洗，真空干燥，即得非马沙坦钾盐三水合物。

优选地，所述酰卤如式(I)所示：

其中，R为含1～5个碳原子的直链或带有取代基的烷基、烷氧基、芳烃基或芳烃氧基；

X为氯、溴或碘。

优选地，所述酰卤为乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酰氯或乙酰溴，优选乙酰氯、氯乙酰氯或乙酰溴。

优选地，所述酰卤为亚硫酰氯、磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

优选地，所述溶剂为低级醇，或者低级醇与其他有机溶剂的混合物。

优选地，所述低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇；

所述其他有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或四氢呋喃。

优选地，步骤b)中所述碱性物质为碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、氢氧化钾或异辛酸钾。

优选地，所述2-丁基-5-二甲氨基羰甲基-6-甲基-3-[[2-(N-三苯甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮与所述劳氏试剂的质量比为10:7；

所述溶剂的体积用量与所述硫代酰胺化合物的质量比为(1～20)：1(mL/)；所述酰卤与所述硫代酰胺化合物的物质的量比为(1～10)：1。

优选地，步骤b)中，调节反应体系的pH之后，真空浓缩至干之间，还包括减压旋蒸出大部分溶剂，过滤，固体用有机溶剂洗涤或萃取。

优选地，固体用溶剂洗涤中溶剂为异丙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、叔丁醇、石油醚或乙酸乙酯；