[发明专利]一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺，特别涉及一种磷酸氢钙辅助优化甲状腺原料粉体性质作用和冷冻干燥辅助粉碎技术的协同应用。本发明制备的甲状腺混合粉碎物的粒径超过98％在250μm以下，不易再聚集，并与其他辅料混合均匀；甲状腺粉中T₃、T₄含量的RSD≤4％；混粉的休止角＜35°，满足粉末直接压片的要求；甲状腺片中T₃和T₄的含量均匀度A+2.2S≤20，各片均在15min内崩解，且崩解时限差异较小(RSD≤5％)。本发明有效解决了甲状腺原料不易粉碎，与辅料混合不匀等问题，优化了甲状腺原料的粉碎效果，改善了甲状腺原料的粉体性质，大大提高了甲状腺片T₃、T₄的含量均匀度。

技术领域：

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种全粉末直接压片生产的甲状腺片及其制备工艺，特别涉及一种磷酸氢钙辅助优化甲状腺原料粉体性质作用和冷冻干燥辅助粉碎技术的协同应用，制备可直接进行粉末直压的甲状腺粉。

背景技术：

甲状腺激素对人体的生长发育和代谢水平有非常重要的影响。近年来，与甲状腺相关的内分泌系统疾病发生率呈现出了逐年升高的趋势。甲状腺功能减退(Hypothyroidism简称“甲减”)属于临床上常见的一种内分泌系统疾病，主要由于甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足引起机体代谢水平降低的综合征，以交感神经兴奋降低和代谢率降低为主要表现，以皮肤和组织中粘多糖等堆积为病理特征，严重者甚至可出现粘液性水肿。临床治疗甲减多以激素替代疗法为主，其中以动物甲状腺提取物为主要有效成分的甲状腺片，在甲减的临床治疗上取得了非常出色的疗效。

根据中国药典(2015年版，198-199页)所述，甲状腺片的原料药是甲状腺粉，由猪、牛、羊等食用动物的甲状腺腺体的提取物和适量稀释剂混合而成，主要药效成分为碘塞罗宁 (liothyronine，T₃)和左甲状腺素(levothyroxine，T₄)两种甲状腺激素。甲状腺片可以保护受损的甲状腺体，又具有一定的抗原修复功能；同时，甲状腺片可以直接补充人体缺乏的甲状腺素，非常适应于脱碘酶活性低的重症甲减患者的临床应用。

根据研究，甲状腺片的临床疗效得到了一致的肯定，同时也指出临床疗效与其生物效价极其相关，生物效价缺乏稳定性是造成临床疗效差异大的主要因素。为保证甲状腺片的稳定性和临床有效性，2015版中国药典明确规定以主要药效成分T₃、T₄作为质控指标，规定了甲状腺片主要成分的标准限度，并要求进行T₃、T₄含量均匀度的检查，与原有以碘的含量作为质控指标相比，该项标准更加严格。

根据中国药典(2015年版，199页)规定：甲状腺片按甲状腺粉的标示量计算，每1mg中含左甲状腺素(C₁₅H₁₁I₄NO₄，T₄)和碘塞罗宁(C₁₅H₁₂I₃NO₄，T₃)应分别为0.52～0.64μg 和0.13～0.15μg。以规格为40mg计，在理论片重为90mg的甲状腺片中应含左甲状腺素(T₄)20.8μg～25.6μg，碘塞罗宁(T₃)5.2μg～6.0μg，主要药效成分T₄、T₃占制剂片重的比例分别为0.028％和0.007％。同时，2015版中国药典中增加了含量均匀度的考察，规定每片甲状腺片中T₄和T₃的含量均匀度应符合A+2.2S≤20。该标准对一个动物来源的生化药、且药物含量极低的产品来讲，十分严苛且极具挑战。就目前国内现行生产工艺和制剂质量的现状而言，大多数厂家的产品不符合规定，处于停产状态。因此，制剂工艺的改进和产品质量的提升刻不容缓。