[发明专利]一种2‑甲氧基‑6,7,8,9‑四氢苯并环庚烷‑5‑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮制备方法。

背景技术

现如今，小分子靶向抗肿瘤药物是当前国内外新药研发的热点。其中，苯并环庚酮类衍生物作为小分子的典型化合物在治疗人类肿瘤细胞中有着很大的药用价值。苯并环庚酮不仅是制备秋水仙碱和康普立停的核心中间体而且也是靶向微管蛋白抗血管活性的重要中间体。因此，苯并环庚酮类化合物合成工艺的研究尤为重要。但目前苯并环庚酮类化合物无论在合成路线设计还是合成工艺放大仍有很大的局限性。

1984年，Martin G.Hicks等人用间甲氧基苯甲醛为起始原料采用如图所示路线经4步反应制得目标产物(参见Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),1984,vol.10p.2297-2304)。此方法工艺步骤较多，最后两步反应温度较高，条件苛刻，总收率低。尤其是在倒数第二步通过蒸馏来脱羧，反应的可重复性较差。最后一步用到多聚磷酸在后处理时比较困难，生产排污量极大，易造成环境污染。反应式如下：

2012年，Rajendra P.Tanpure等人同样是用间甲氧基苯甲醛作为起始原料，首先通过Witting反应得到化合物2后，再用钯碳还原得到化合物3最后经过Eaton’s试剂关环得到目标产物(参见“An amino-benzosuberene analogue that inhibits tubulin assembly and demonstrates remarkable cytotoxicity”Med.Chem.Commun.,2012,vol.3,p.720–724)。该路线设计较为简单，但在最后一步试剂的选用上较为昂贵。反应式如下：

发明内容

本发明要解决的技术问题是：现有合成2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮的方法原料价格高、总收率低、反应条件苛刻、后处理易造成污染。

本发明的目的在于公开一种制备方法步骤短、成本低、工艺操作方便、安全、总收率高的制备2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮的方法。

本发明公开了一种2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)间卤苯甲醚与戊二酸酐反应制备5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸

其中，X为Cl，Br，I；

(2)还原5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸制备5-(3-甲氧基苯基)戊酸

(3)5-(3-甲氧基苯基)戊酸发生分子内闭环反应制备2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮

进一步地，所述的制备方法，包括如下步骤：

1)制备格氏试剂：将镁、碘、间卤苯甲醚依次加入有机溶剂中，加热回流，再滴加间卤苯甲醚，滴加完毕反应2～3h，即得；

将制备的格氏试剂在0～5℃下滴加入戊二酸酐的溶液中，滴加完毕后升至室温反应6～8h，淬灭反应，纯化、分离，制得5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸；

2)将步骤1)制备的5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸溶于有机溶剂中，加入还原剂和碱，升温至100～120℃反应2h，再升温至160(±5)℃反应6(±0.5)h，待反应完毕后，1小时内降温至0～10℃，调pH值至1～2，萃取、浓缩，制得5-(3-甲氧基苯基)戊酸；

3)将步骤2)制备的5-(3-甲氧基苯基)戊酸溶于有机溶剂，加入催化量二甲基甲酰胺，惰性氛围下，反应体系降温至-5(±1)℃，滴加酰氯，控制整个滴加过程中反应体系温度不超过5℃，滴加完毕后反应2(±0.5)h，再加入路易斯酸催化剂，反应6(±0.5)h，淬灭反应，分离、纯化，制得2-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烷-5-酮；

步骤1)中镁、间卤苯甲醚、戊二酸酐的加入量为能使间卤苯甲醚和/或戊二酸酐完全反应的量；步骤2)中5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸、碱、还原剂的用量为能将5-(3-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸还原成5-(3-甲氧基苯基)戊酸的用量；步骤3)中5-(3-甲氧基苯基)戊酸、酰氯、路易斯酸的用量为能使5-(3-甲氧基苯基)戊酸发生傅克酰基化关环反应的量；