[发明专利]天然产物Salvianolic Acid F的新合成方法

说明书

本发明公开了一种天然产物Salvianolic Acid F的新合成方法。以4‑甲基儿茶酚为原料，先经羟基保护，再进行甲基自由基反应后与三苯基膦反应，得式7磷鎓盐；以邻香草醛为原料，经羟基保护，溴化，羟基脱保护，羟基的甲基保护脱除，再羟基保护，得式5化合物；由式5化合物与式7磷鎓盐经Wittig反应后，在正丁基锂作用下，锂卤交换，再与N,N‑二甲基甲酰胺反应，得式3化合物；式3化合物和式4磷酸酯经HWE人名反应得式2化合物；通过羟基脱保护，甲酯水解后得Salvianolic Acid F。本发明的合成路线具有新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，副反应少，收率高且重复性好优点。

技术领域

本发明涉及天然产物中间体的合成方法，具体地指一种天然产物SalvianolicAcid F的新合成方法。

背景技术

陈政雄等人于20世纪80年代，在丹参水溶性成分进行系统研究的时候，应用各种色谱技术从丹参中的水溶性成分中分离到十几种丹酚酸类化合物，其中包括SalvianolicAcid F。药理活性表明，Salvianolic Acid F具有显著的抗氧化、抗血栓、抗肝纤维化和防治糖尿病及并发症等作用。其良好的药理活性和生物活性，吸引了合成化学家、生物学家及药理学家的极大兴趣。Salvianolic Acid F的化学结构如下：

丹酚酸类化合物多数是由丹参素与其他有机酸类化合物结合而成。如丹酚酸A(Salvianolic Acid A)就是由一分子丹参素与两分子咖啡酸综合而成。目前文献报道的丹酚酸类化合物的的合成方法有多种，其中Salvianolic Acid F或其类似物的的合成报道只有：①黎莲娘等人于1996年在Chinese Chemical Letters上发表的题为Synt hesis oftetramet hyl salvianolic acid F and trimethyl przewalskinic acid A的学术论文。②Cotelle等人于1999年在Tetrahedron上发表题为The Total Synthesis ofSalvianolic Acid F的学术论文。仔细分析对比不难发现，已报道的关于天然产物Salvianolic Acid F的路线设计和合成方法，均是采用有机合成中经典的常规反应，且其合成路线在设计时采用的是单线合成，这样会大大降低合成路线的总产率。其中有些反应存在原料来源不易得，反应速率较慢，收率低，副反应多，不稳定且重复性不好等问题。

发明内容

本发明的目的就是要克服现有合成方法存在原料来源不易得，收率低等问题，旨在提供一条全新的天然产物Salvianolic Acid F的合成方法。

本发明以廉价易得的4-甲基儿茶酚，邻香草醛等为原料，经羟基保护，自由基反应，溴化，Wittig反应，HWE反应，甲酯水解，羟基脱保护等过程得到目标分子。整个合成路线的设计独特新颖，其反应过程原料易得，条件温和，速率快，副反应较少，操作简便，稳定性和重复性好，为Salvianolic Acid F的合成提供了一条全新的合成工艺路线，有利于实现今后的小试和中试放大，进而实现工业化和产业化生产。

为实现上述目的，本发明所设计的天然产物Salvianolic Acid F的新合成方法，其特别之处在于，包括如下步骤：

1)以式8化合物4-甲基儿茶酚为原料，先经羟基保护，再进行甲基自由基反应后与三苯基膦反应，得到式7磷鎓盐；

2)以式6化合物邻香草醛为原料，经过五步简单的反应，即羟基保护，溴化，羟基脱保护，羟基的甲基保护脱除，再羟基保护，得到式5化合物；

3)由式5化合物与式7磷鎓盐经Wittig反应后，在正丁基锂作用下，锂卤交换，生成的负离子与N,N-二甲基甲酰胺反应，得到式3化合物；

4)式3化合物和式4磷酸酯在HWE人名反应的条件下合成，得到式2化合物；