[发明专利]一种美司钠的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种高纯度美司钠的制备方法。本发明提供了一种全新的高纯度美司钠的合成思路，由于巯基化合物不稳定，更倾向于形成二硫键，因此通过先制备美司钠的主要杂质，即双美司钠，最后通过常规的氢化还原，将双美司钠分解为美司钠，此路线极大的减少了美司钠中双美思钠的含量，反应原料易得，操作简便，收率和纯度大大提高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种高纯度美司钠的制备方法。

背景技术

美司钠是抗肿瘤药物的辅助用药，可作为尿道保护剂，其作用原理为：美司钠与异环磷酰胺和环磷酰胺大剂量使用后的代谢产物--丙烯醛等毒性物质结合，生成稳定无毒的硫醚，可随代谢排出体外，从而预防和减轻引发的出血性膀胱炎症状。其结构如下所示：

其合成报道最早见于USSR J.Applied.Chem18,718-24(1945),采用溴乙基磺酸钠与硫氢化钠直接反应，制得美司钠，反应如下：

此工艺的缺点是反应中非常容易产生双美司钠，且反应较慢，需要通入硫化氢气体促进反应。生成双美司钠的反应方程式为：

US2695310中报道，先用二溴乙烷和亚硫酸钠反应，得到溴乙基磺酸钠，溴乙基磺酸钠再与硫脲、氨水反应得到巯基乙基磺酸钠和胍的络合物，经离子交换树脂、再调pH得到美司钠，反应如下：

此工艺的缺点是，使用离子交换树脂时，巯基乙基磺酸钠和胍的络合物无法与阳离子交换完全，原料剩余过多，不适合工业生产，且在用碳酸氢钠调节pH时，有大量的双美司钠产生。

韩玲玲等在《2-巯基乙磺酸钠的制备方法》中使用硫脲和氢氧化钠制备美司钠，然后用醋酸铅提纯美司钠，反应如下：

此工艺的缺点是，醋酸铅的用量特别大，大量含铅的废水和危险固体废弃物较难处理，且在用碳酸氢钠调节pH时，仍会有部分美司钠氧化成双美司钠。

综上，考虑到上述制备方法存在的缺陷，本发明提供了一种高纯度美司钠的制备方法，以弥补上述方法的不足，满足美司钠的工业化生产需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种操作简便、适用于工业化生产的高纯度美司钠的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种美司钠的制备方法，步骤如下：

(1)将二溴乙烷与硫氢化钠按照摩尔比为(2-20)：1混合反应，在回流状态下通入气体催化剂A，反应完毕后，液体蒸干得到中间体Ⅰ，其反应方程式为：

(2)将步骤(1)的中间体Ⅰ与亚硫酸钠混合反应，回流搅拌，得到中间体II，其反应方程式为：

(3)将步骤(2)的中间体II转入高压釜中，加入催化剂B，通氢气加压1h以上，得到美司钠的粗品溶液，其反应方程式为：

(4)将步骤(3)得到的粗品美司钠溶液蒸干，再用乙醇水溶液重结晶，得到美司钠。

进一步，步骤(1)(2)(3)的反应溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的质量比为(0.5-2)：1。

进一步，步骤(1)中的反应温度为70-80℃，反应时间为5-10h；步骤(2)中的反应温度为70-80℃，反应时间为10-15h。