[发明专利]一种α‑卡波林类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种α-卡波林类化合物的合成方法。

背景技术

卡波林(carboline)又称咔啉、二氮杂芴，是吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。目前有4种异构体，其中2-咔啉又称α-咔啉、α-卡波林，其天然产物具有抗炎、杀菌、细胞毒性、抗癌特性物活性、中枢神经及心血管系统活性等一系列生物活性。

α-卡波林的合成路线已有数种情况见于报道。1924年Robinson等人首次报道的改良的Graebe-Ullmann法合成α-卡波林，即将邻苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加热到140℃耦合，再由盐酸提供酸性环境下与亚硝酸反应转化成重氮化三唑中间体，最后在磷酸作用下加热到200℃释放N₂并生成α-卡波林(见合成路线Ⅰ)，目前该方法已多次被用于合成α-卡波林。然而，改良的 Graebe-Ullmann法最后环化成α-卡波林需在200℃下才能进行，反应条件较为苛刻，且该步反应产率仅为35％。

另外，自改良的Graebe-Ullmann法被公开到现在，一系列α-卡波林的合成策略逐渐被公布，比如Diels-Alder法、过渡金属催化法等。Diels-Alder 法是一种强大的芳杂环系统及芳香系统形成碳-碳键的合成工具，已被纳入为合成α-卡波林战略的一部分；以Molina等人合成含有取代基的α-卡波林为例，该法以碳二亚胺作为二烯和双烯合成α-卡波林类化合物，经过串联的分子内的杂Dielse-Alder加成/芳构化过程(见合成路线Ⅱ)；该法虽然合成步骤少，但试剂昂贵、起始原料难以准备。过渡金属及其盐对大多数耦合和环化反应具有催化作用，其催化碳碳键、碳氮键的形成可用于合成α-卡波林，该法即过渡金属催化法；以Achab等人合成α-卡波林类化合物为例，其合成方案(见合成路线Ⅲ)，该法虽然产率高，但原料及催化剂昂贵，且第一步反应产率变化较大，反应环境不好控制。

王媛等在《α-咔啉类GSK-3β抑制剂的合成、活性评价和分子对接研究》(化学学报Acta Chim.Sinica 2012,70,1974-1978)一文中公开了α-咔啉类化合物具有多种生物活性，该文报道的合成方法为：以苯并三氮唑和2-氯吡啶为原料,通过改良的Graebe-Ullmann反应,在多聚磷酸(PPA)催化下成环得到α-咔啉；然后采用Buchwald-Hartwig偶联反应，Pd₂(dba)₃作为催化剂,X-Phos 为配体,采用弱碱K2CO3/叔丁醇的碱/溶剂组合或t-BuOK/甲苯的碱/溶剂组合,合成了9个4位取代的α-咔啉胺类衍生物。该合成方法首先是分段合成α- 咔啉和α-咔啉胺类衍生物，即先获得α-咔啉，再合成关键中间体4-氯-α-咔啉，然后再偶联获取其衍生物，操作复杂；其次α-咔啉的合成是以苯并三氮唑和 2-氯吡啶为原料，起始原料苯并三氮唑进口价格较高且某些形状并不好溶解，而国内生产由于环保原因，产量大幅度减少且价格与进口相接近，另外整个反应过程也较长。

因此，虽然目前α-卡波林合成的方案较多，但尚存在一些缺陷，如产率低、试剂昂贵、起始原料难以准备或获得、或缺乏灵活性、反应条件苛刻等。迫切需要一种灵活性强、选择性高、原料成本低且容易获得、反应条件温和的合成方法，解决现在存在的问题，并使α-卡波林类化合物的合成适用于工业化的大生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种α-卡波林类化合物的合成方法。

具体地，本发明是由以下技术方案实现的：

一种α-卡波林类化合物的合成方法，合成路线如下：

R₁、R₂独立地为单取代或多取代的质子、卤素、不同长度的直链烷基或环烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基；X独立地为F、Cl、Br、I等卤素原子。

其中，第一步，化合物Ⅳ的合成路线如下：

所述催化剂为Ni、Pd、Cu或CuI；